舒尼替尼治疗肝细胞癌的临床研究现状

祁兴顺 贾 佳 韩国宏 樊代明

第四军医大学西京消化病医院(710032)

舒尼替尼(sunitinib malate; SU011248)是辉瑞公司研发的一种口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤活性[1-2]，其主要抑制受体酪氨酸激酶(RTKs)家族成员，包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1和-2、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-α和-β、c-KIT、胎肝酪氨酸激酶受体3(FLT3)、集落刺激因子-1(CSF-1)、RET等。舒尼替尼通过抑制RTKs阻断相应信号转导，进而影响肿瘤生长、转移、血管生成等多个步骤。一项多中心随机双盲安慰剂对照试验证实，对于对另一酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)耐药或不耐受的进展期胃肠道间质瘤(GIST)患者，舒尼替尼能显著延长中位肿瘤进展时间(time to progres-sion, TTP)(27.3周对6.4周，P<0.000 1)且耐受性良好[3]。另一项多中心随机对照试验显示，对于之前未接受过治疗的转移性肾细胞癌患者，舒尼替尼与干扰素-α(IFN-α)相比能显著延长中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)(11个月对5个月，P<0.001)并提高客观应答率(objective response rate, ORR)(31%对6%，P<0.001)[4]。近年一项多中心随机双盲安慰剂对照试验表明，对于分化良好的进展期胰腺神经内分泌瘤患者，舒尼替尼能显著延长中位PFS(11.4个月对 5.5个月，P<0.001)并提高ORR(9.3%对0%)、降低总体死亡率(overall survival, OS)(10%对25%，P=0.02)[5]。上述随机对照试验结果肯定了舒尼替尼在GIST、转移性肾细胞癌和胰腺神经内分泌瘤中的疗效。本文对舒尼替尼治疗肝细胞癌(HCC)的临床试验结果作一回顾并探讨其临床应用前景。

一、Ⅰ期临床试验

Faivre等[6]2006年发表的Ⅰ期临床试验探讨了舒尼替尼在多种类型进展期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和推荐剂量。试验共纳入28例患者，男15例，女13例，中位年龄55岁；6周为一周期，服药4周，停药2周，药物剂量由15 mg/m2至59 mg/m2不等。结果显示当舒尼替尼剂量为50 mg/d 时，药物相关不良反应可控。虚弱为药物剂量≥50 mg/d 时最常见的3～4级不良反应，12例75～100 mg/d组患者中6例发生3～4级虚弱，而9例50 mg/d组患者中仅2例发生3～4级虚弱。3例肾细胞癌、1例神经内分泌瘤、1例间质瘤、1例未知原发性腺癌患者取得客观应答。因此推荐进行舒尼替尼50 mg/d(服药4周，停药2周)治疗肾细胞癌、神经内分泌瘤、GIST的Ⅱ期临床试验。由于该试验未纳入HCC患者，无法确定推荐剂量是否适用于HCC。

二、Ⅱ期临床试验

迄今已有4项关于舒尼替尼单药治疗HCC的 Ⅱ 期临床试验正式发表[7-10]，此外尚有一项关于舒尼替尼联合经动脉化疗栓塞术(TACE)治疗HCC的 Ⅱ 期临床试验在2012年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上以摘要形式发表[11](见表1)。

Zhu等[7]2009年发表的Ⅱ期临床试验预计招募进展期HCC患者34例，如3个月PFS高于59%(20/34)，则值得在 Ⅲ期临床试验中进一步验证舒尼替尼的疗效。研究分两个阶段：第一阶段预计招募17例患者，如3个月PFS低于47%(8/17)，则研究停止，反之则继续第二阶段，招募另17例患者。实际第一阶段3个月PFS为65%(11/17)，因此完成预期招募计划，共纳入男29例，女5例，中位年龄64岁；Child-Pugh A级33例，B级1例；巴塞罗纳临床肝癌分期(BCLC分期)B期5例，C期29例；酒精性肝病10例，乙型和(或)丙型肝炎15例，自身免疫性肝炎1例，8例不详；28例之前接受过全身性治疗。1例患者取得部分应答，17例疾病稳定，中位PFS为3.9个月(95% CI: 2.6～6.9)，中位TTP为4.1个月(95% CI: 2.8～9.2)，3个月PFS为56%，中位OS为9.8个月。试验结果提示舒尼替尼在进展期HCC患者中具有适度抗肿瘤活性。

同年Faivre等[8]发表的 Ⅱ 期临床试验同样采取两个阶段的试验设计。第一阶段预计招募38例不可切除的进展期HCC患者，如2例以上患者取得部分或完全应答，则继续第二阶段，招募另25例患者；如7例患者取得部分或完全应答，则试验成功。实际第一阶段仅1例患者取得部分应答，因此未执行第二阶段试验。38例被筛选患者中37例纳入试验，男34例，女3例，中位年龄61岁；Child-Pugh A级31例，B级6例；BCLC B期2例，C期34例，1例不详；酗酒史11例，肝炎史21例；27例之前接受过手术治疗，1例放疗，15例局部区域治疗。1例患者取得部分应答，总体ORR为2.7%(95% CI: 0.1～14.2)，13例疾病稳定3个月以上，中位PFS为3.7个月(95% CI: 1.8～6.5)，中位TTP为5.3个月(95% CI: 2.7～7.9)，中位OS为8.0个月(95% CI: 4.4～13.1)。试验结果提示舒尼替尼应答率低，ORR未达到预先设定的目标。

Koeberle等[9]2010年发表的Ⅱ期临床试验假定：如12周PFS≥40%，则试验结果有意义。试验共纳入45例不可切除或转移性HCC患者，男39例，女6例，中位年龄63岁；Child-Pugh A级39例，B级6例；酒精性肝病21例，乙型或丙型肝炎14例；5例之前接受过手术治疗，8例TACE，6例栓塞，5例射频消融。1例患者取得完全应答，18例疾病稳定，由研究者评估的12周PFS为33%(95% CI: 20%～47%)，而由独立评审员评估的12周PFS为38%(95% CI: 24%～52%)，中位PFS和TTP均为1.5个月(95% CI: 1.38～2.83)， 中位OS为9.3个月 (95% CI: 5.6～12.9)。

表1 舒尼替尼治疗HCC Ⅱ期临床试验概况

ECOG：ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)体力状况评分；CLIP：CLIP(Cancer of the Liver Italian Program)肝癌预后评分系统；RECIST标准： Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，实体瘤应答评估标准

试验结果提示连续口服舒尼替尼用于进展期HCC患者是可行的，具有适度抗肿瘤活性。

Barone等[10]2013年发表的Ⅱ期临床试验共纳入34例进展期HCC患者，男31例，女3例，中位年龄68岁；Child-Pugh A级27例，B级7例；BCLC B期11例，C期23例；酒精性肝病5例，乙型和(或)丙型肝炎24例，酒精合并肝炎性肝病1例，1例不详；20例之前接受过治疗，包括6例手术治疗，1例射频消融，8例经皮无水乙醇注射，1例TACE。4例患者取得部分应答，11例疾病稳定，18例疾病进展，1例未评估，中位TTP为2.8个月(95% CI: 2.54～3.06)，中位OS为5.8个月(95% CI: 2.92～8.76)。试验结果提示舒尼替尼在部分患者中可诱导较长期的应答。

Iyer等[11]2012年发表的Ⅱ期临床试验探讨了舒尼替尼联合TACE治疗不能手术的HCC的疗效。试验共纳入16例患者，中位年龄74岁，均为Child-Pugh A级；乙型或丙型肝炎8例，酒精性1例，7例不详。2例患者取得部分应答，11例疾病稳定，3例疾病进展，中位PFS为8个月(95% CI: 4.3～9.3)，中位OS为14.9个月(95% CI: 6.3～27.1)。试验结果提示舒尼替尼联合TACE可改善PFS和OS。

4项关于舒尼替尼单药治疗HCC的Ⅱ期临床试验显示绝大多数药物相关不良反应是可以控制的(见表2)，然而Faivre等[8]和Barone等[10]的试验显示了较高的药物相关死亡事件发生率[10.8%(4/37)和17.6%(6/34)]，且4项试验ORR均较低[2.9%(1/34)、2.7%(1/37)、2.2%(1/45)和 11.8%(4/34)]，Faivre等[8]的试验甚至因未达到预先设定目标而未完成预期招募计划。而舒尼替尼联合TACE治疗不能手术的HCC总体临床获益率为81%[11]。舒尼替尼单药或联合TACE究竟能否用于HCC的治疗，有必要开展Ⅲ期临床试验加以明确。

三、Ⅲ期临床试验

一项比较舒尼替尼与多激酶抑制剂索拉非尼治疗HCC的Ⅲ期临床试验以摘要形式在2011年ASCO年会上发布[12]。试验纳入标准：进展期HCC；Child-Pugh A级；ECOG 0～1分；之前未接受过全身性化疗。入组患者随机接受舒尼替尼 37.5 mg/d或索拉非尼 400 mg bid治疗，主要终点指标为OS，次要终点指标为PFS、TTP和安全性。2008年7 月～ 2010年5月共纳入1 073例患者，舒尼替尼组529例，索拉非尼组544例，两组间基线资料无明显差异。该试验因无获益和安全性问题而于早期被终止，未达到主要观察终点。舒尼替尼组中位OS显著短于索拉非尼组(8.1个月对10.0个月，P=0.001 9)，两组间中位PFS(3.6个月对2.9个月，P=0.138 6)和TTP(4.1个月对4.0个月，P=0.178 5)无明显差异。舒尼替尼组3～4级不良反应发生率高于索拉非尼组(82%对73%)，最常见的是血小板减少(19%)和嗜中性粒细胞减少(16%)。因此舒尼替尼单药不被推荐用于治疗进展期HCC。

2010年7月启动的一项Ⅲ期临床试验拟比较舒尼替尼联合TACE与单用TACE治疗HCC的疗效(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01164202)[13]。该试验预计招募190例患者。主要纳入标准：≥18岁；不可切除但适合TACE的HCC；Child-Pugh A级；无肝外转移；ECOG 0～2分；之前未接受过化疗以及舒尼替尼、 索拉非尼等血管生成抑制剂治疗。

表2 舒尼替尼治疗HCC Ⅱ期临床试验中的不良反应

主要终点指标为治疗后10周不能接受的出血或肝衰竭和OS， 次要终点指标为肿瘤稳定率、 安全性、 无疾病生存期(disease-free survival, DFS)、无复发生存期(relapse-free survival, RFS)、生活质量、2年OS。目前，该试验仍在招募患者中，其结果将证实舒尼替尼是否可作为TACE治疗HCC的辅助手段。

四、结语

索拉非尼是目前惟一被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市治疗进展期HCC的分子靶向药物，此外尚无其他分子靶向药物在HCC治疗中显示出更为优越的疗效[14-15]，近年一项比较舒尼替尼与索拉非尼单药治疗进展期HCC的Ⅲ期临床试验结果亦未能改变此现状[12]。进一步的临床试验将探讨舒尼替尼是否可作为TACE治疗HCC的辅助手段。

1 Chow LQ, Eckhardt SG. Sunitinib: from rational design to clinical efficacy[J]. J Clin Oncol, 2007, 25 (7): 884-896.

2 Faivre S, Demetri G, Sargent W, et al. Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development[J]. Nat Rev Drug Discov, 2007, 6 (9): 734-745.

3 Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2006, 368 (9544): 1329-1338.

4 Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2007, 356 (2): 115-124.

5 Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors[J]. N Engl J Med, 2011, 364 (6): 501-513.

6 Faivre S, Delbaldo C, Vera K, et al. Safety, pharmaco-kinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patients with cancer[J]. J Clin Oncol, 2006, 24 (1): 25-35.

7 Zhu AX, Sahani DV, Duda DG, et al. Efficacy, safety, and potential biomarkers of sunitinib monotherapy in advanced hepatocellular carcinoma: a phase Ⅱ study[J]. J Clin Oncol, 2009, 27 (18): 3027-3035.

8 Faivre S, Raymond E, Boucher E, et al. Safety and efficacy of sunitinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: an open-label, multicentre, phase Ⅱ study[J]. Lancet Oncol, 2009, 10 (8): 794-800.

9 Koeberle D, Montemurro M, Samaras P, et al. Continuous Sunitinib treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) and Swiss Association for the Study of the Liver (SASL) multicenter phase Ⅱ trial (SAKK 77/06)[J]. Oncologist, 2010, 15 (3): 285-292.

10 Barone C, Basso M, Biolato M, et al. A phase Ⅱ study of sunitinib in advanced hepatocellular carcinoma[J]. Dig Liver Dis, 2013, 45 (8): 692-698.

11 Iyer RV, Tomaszewski G, Wu YB, et al. Advanced hepatocellular carcinoma (HCC) treated with sunitinib (Su) and transarterial chemoembolization (TACE): Phase Ⅱ trial final report[J]. J Clin Oncol, 2012, 30 Suppl 4: abstr 275.

12 Cheng A, Kang Y, Lin D, et al. Phase Ⅲ trial of sunitinib (Su) versus sorafenib (So) in advanced hepatocellular carcinoma (HCC)[J]. J Clin Oncol, 2011, 29 (Suppl): abstr 4000.

13 Clinical Trials. gov Identifier: NCT01164202. Chemo-embolization of the liver with or without sunitinib malate in treating patients with liver cancer. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01164202

14 祁兴顺，杨曼，白苇，等. Brivanib治疗肝癌的临床研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2014, 30 (3): 222-224.

15 祁兴顺，贾佳，刘雷，等. Regorafenib治疗肝癌的临床研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2014, 30 (3): 225-227.