冠状动脉扩张患者外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值的临床意义

黄巧娟，庞毅恒，郭远林，李建军，陈蒙华

冠状动脉扩张患者外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值的临床意义

黄巧娟，庞毅恒，郭远林，李建军，陈蒙华

目的：探讨血中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio ， NLR）在单纯冠状动脉扩张（coronary artery ectasia， CAE）患者中的临床意义。

方法：根据冠状动脉造影结果，入选53例单纯CAE患者［单纯CAE组，平均年龄（53±13）岁］和64例冠状动脉造影正常者［对照组，平均年龄（52±8）岁］，记录两组血白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，计算NLR，并进行组间比较；分析NLR与其他炎性指标及CAE的扩张程度及分布类型的相关关系；多因素分析单纯CAE的独立预测因素。

结果：与对照组比较，CAE组的NLR明显升高（3.055±1.461 vs 2.175±0.963， P＜0.001）。且随着NLR水平的增加，单纯CAE的诊断比例（P＜0.001）、白细胞计数（P=0.001）、高敏C反应蛋白（P=0.003）明显增加。相关分析显示NLR与白细胞计数呈正相关（r=0.523，P＜0.001），而与高敏C反应蛋白（P=0.292）、CAE的扩张程度及分型（P=0.577）无关。多因素分析显示，NLR为单纯CAE的独立危险因素（比值比: 2.277， 95%可信区间: 1.130～3.958， P=0.004）。

结论：NLR在CAE患者中升高，是CAE的独立危险因素。

冠状动脉扩张；中性粒细胞与淋巴细胞比值；炎症

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:189.)

冠状动脉（冠脉）扩张（coronary artery ectasia ，CAE）的病因、发病机制、临床意义及预后尚未明确。临床调查研究及尸检结果显示，未合并有临床意义冠脉狭窄的单纯CAE也可以有心肌缺血、急性冠脉综合征甚至猝死的临床表现[1，2]。有证据表明，CAE比冠脉粥样硬化具有更显著的炎性特征[3，4]。炎症标志物高敏C反应蛋白、外周血白细胞计数及其各亚组份如中性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）等对预测心血管病患者的远期预后具有重要作用，其中NLR具有较好的预测心血管事件的临床价值[5-7]。有关NLR与CAE关系的研究较少，本研究通过分析NLR与CAE的相关性，探讨NLR在CAE患者中临床意义。

1 资料与方法

临床资料： 选取2009-01至2013-02在广西医科大学第一附属医院心内科及阜外心血管病医院收治并经冠脉造影检查确诊的单纯CAE患者53例（单纯CAE组），男性39例，女性14例，平均年龄（53±13）岁；选取同期冠脉造影，年龄、性别匹配的64例冠脉造影结果正常的患者作为对照组， 男性54例，女性10例，平均年龄（52±8）岁。两组患者住院冠脉造影的指征为：患者入院前有胸闷或胸痛症状，临床拟诊为冠心病和（或）无创性检查提示存在心肌缺血。排除标准：急慢性感染性疾病、急性心肌梗死、急性心力衰竭、慢性心功能不全（纽约心功能分级Ⅲ～Ⅳ级）、合并肿瘤或有严重肝肾功能不全的患者。

数据收集及记录：利用软件建立相关的数据库，从冠脉介入中心影像数据库以关键词为“冠状动脉扩张”或“冠状动脉瘤样扩张”或“冠状动脉瘤”查询收集录入符合入选条件的单纯CAE患者的冠脉造影资料，查找相应住院病历并收集记录临床资料：年龄、性别、病史、临床表现、冠心病危险因素（吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病家族史）、血常规及其他辅助检查结果等。①高血压的诊断：采用2010年中国高血压防治指南标准，为连续2次在静息状态下收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg或有明确的高血压病史；②糖尿病的诊断：根据2009年美国糖尿病协会糖尿病诊疗指南标准，即空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L，或已诊断为糖尿病正在使用降糖治疗；③高脂血症的诊断：根据2007年中国成人血脂异常防治指南，为甘油三酯≥2.26 mmol/L，总胆固醇≥6.22 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇≥4.14 mmol/L，或已诊断明确正在服用调脂类药物治疗；④吸烟的定义是：指现行吸烟者，戒烟1年的患者界定为非吸烟；⑤冠心病家族史：患者的一级亲属患冠心病。

冠脉造影的方法及结果判定：入选患者采用常规选择性冠脉造影检查，多数经桡动脉，少数经股动脉、肱动脉途径进行左、右冠脉造影并保存影像资料备用查阅。造影术毕由包括术者在内的2～3名经验丰富的介入医师讨论，达成共识后详细填写造影文字报告，依据诊断标准判断造影结果。①CAE的定义：冠脉节段性或弥漫性扩张，病变节段管腔内径超过临近正常血管或最大血管内径的1.5倍[8]；②单纯CAE的定义：患者符合CAE的诊断定义，未合并有临床意义的冠脉狭窄病变。CAE患者冠脉扩张的分型采用 Markis分型方法记录[9]： Ⅰ型： 2～3 支冠脉弥漫扩张； Ⅱ型：1支冠脉弥漫扩张，另1支冠脉节段性扩张；Ⅲ型：单支冠脉弥漫扩张；Ⅳ型：局限性或节段性冠脉扩张。③冠心病的定义：冠脉造影时左主干、左前降支、左回旋支、右冠脉或其主要分支至少有一支血管直径狭窄≥50%即可诊断冠心病，以上血管直径狭窄＜50%视为冠脉造影无明显异常。

统计学处理：采用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计处理。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，偏态分布计量资料以中位数（第25百分位数、第75百分位数）表示。计数资料以率表示。计量资料两组间比较采用独立样本的t检验（数据服从正态分布）或非参数Wilcoxon秩和检验；率的比较采用χ2检验。NLR与其他炎症指标及CAE扩张程度的关系采用Pearson相关分析；多因素Logistic回归分析单纯CAE的独立危险因素，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者的基线资料比较：两组患者的性别、年龄、体重指数及传统冠心病危险因素比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者的血肌酐、血糖、血脂、高敏C反应蛋白水平、淋巴细胞计数比较差异亦无统计学意义（P＞0.05）；而白细胞计数（P=0.003）、中性粒细胞计数（P=0.008）、NLR（P＜0.001） 单纯CAE组均明显高于对照组，差异有统计学意义。（表1）

表1 两组患者的基线特征比较（±s）

表1 两组患者的基线特征比较（±s）

注： *:偏态分布计量资料以中位数（第25百分位数、第75百分位数）表示HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇 LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇

项目 对照组(n=64)单纯冠脉扩张组(n=53) P值年龄 (岁) 52±8 53±13 0.459男性[例 (%]54 (84.4) 39 (73.6) 0.150体重指数 (kg/m2) 20.99±2.57 21.42±3.51 0.452高血压［例 (%)］31 (48.4) 32 (60.4) 0.197高脂血症［例 (%)］37 (57.8) 37 (69.8) 0.180糖尿病［例 (%)］8 (12.5) 9 (17.0) 0.494吸烟［例 (%)］37 (57.8) 23 (43.4) 0.120冠心病家族史［例 (%)］5 (7.8) 8 (15.1) 0.212血清肌酐 (μmol/L) 77.06±13.13 79.17±16.26 0.44空腹血糖 (mmol/L) 5.05±0.65 5.29±1.58 0.316甘油三酯* (mmol/L) 1.56 (1.17-2.15)1.59 (1.07-2.36)0.816总胆固醇 (mmol/L) 4.30±0.87 4.44±1.02 0.421 HDL-C (mmol/L) 1.12±0.32 1.14±0.32 0.68 LDL-C(mmol/L) 2.49±0.83 2.62±0.97 0.438高敏C反应蛋白水平* (mg/L) 1.24 (0.78-2.47)1.98 (1.06-3.45)0.170白细胞计数 (×109/L ) 6.35±1.52 7.47±2.31 0.003中性粒细胞计数 (×109/L ) 3.418±1.302 4.123±1.600 0.008淋巴细胞计数 (×109/L) 1.982±0.546 2.064±1.277 0.641中性粒细胞与淋巴细胞比值 2.175±0.963 3.055±1.461 ＜0.001

NLR分级与白细胞计数、高敏C反应蛋白水平及诊断CAE的关系：取NLR的50%百分位数对应的值为2.21， 75%百分位数对应的值为3.02，将NLR 分为三个水平（＜2.21、2.21～3.02、＞3.02），分析显示随着NLR水平的增加，单纯CAE的诊断比例（P＜0.001）、白细胞计数（P=0.001）、高敏C反应蛋白水平（P=0.003）明显增加。（表2）

表2 中性粒细胞与淋巴细胞比值分级与白细胞计数、高敏C反应蛋白及诊断冠状动脉扩张的关系

相关分析：NLR与白细胞计数呈正相关关系（r=0.523，P＜0.001），而 NLR 与高敏 C 反应蛋白水平（P=0.292）、 及CAE的扩张程度（Markis分型，P=0.577）不相关。

多因素Logistic回归分析单纯冠脉扩张的独立预测因素：以诊断单纯CAE为因变量，以性别、年龄、体重指数、吸烟、冠心病家族史、高血压、高脂血症、糖尿病、白细胞计数、高敏C反应蛋白及NLR为自变量，分析显示仅NLR是单纯CAE的独立危险因素（比值比=2.277，95%可信区间：1.310～3.958，P=0.004）。（表 3）

表3 多因素Logistic回归分析单纯冠状动脉扩张的独立预测因素

3 讨论

CAE是指冠脉节段性或弥漫性扩张，病变节段管腔内径超过临近正常血管或最大血管内径的1.5倍[8]。CAE的病因、发病机制、临床意义及预后至今尚未明确[10]。临床研究发现50%～80%的CAE伴有冠脉粥样硬化[11]。病理学检查表明CAE与冠脉粥样硬化在组织病理学上存在很多类似特点，例如内膜的脂质沉着、泡沫细胞及纤维帽的形成等[11]。Daoud等[12]研究发现扩张的冠脉中层胶原显著降解以及内膜和外膜弹力层弹力蛋白的破坏，中膜的损害程度与扩张程度存在明显的正相关关系，而在未发生扩张的血管中，其内膜无明显损害。根据这些发现，Markis等[9]提出中膜的酶降解可能是冠脉扩张的重要致病原因。Collins等[13]发现在扩张病变血管内膜中存在单核细胞、淋巴细胞的浸润的慢性炎症证据，中膜内有新生血管及斑块内出血的表现。多项研究表明，与冠脉正常或者与冠心病患者相比，单纯CAE患者血高敏C反应蛋白[3]、白细胞计数[14]、黏附分子[15]、基质金属蛋白酶-3[16]、磷脂-2[17]等炎症指标水平更高，这些研究结果支持了CAE患者比冠脉正常患者甚至比冠心病患者具有更多的炎性特征的观点。

1983年NLR作为一个炎症指标首次被学者Bass等[18]提出。既往认为NLR升高是机体对感染、各种创伤等刺激发生的应激反应。近年来研究显示，炎症指标NLR是肿瘤、心血管手术后和冠心病患者的预后指标。高NLR预示胃癌、软组织肉瘤、胰腺癌等多种恶性肿瘤预后欠佳[19，20]。冠脉旁路移植术术前NLR与术后不良预后有关，调整其他传统危险因素及白细胞计数后，NLR仍然与术后心血管死亡、全因死亡独立关联[21]。急性ST段抬高型心肌梗死患者中NLR与冠脉无血流或慢血流有关，高水平NLR提示更多的院内不良心血管事件发生率[22]。学者Duffy等[23]根据术前NLR水平将1 046例冠脉介入治疗患者分成低、中、高水平三组，平均随访32个月后发现，NLR低水平组的患者预后较好，而中高水平组心血管事件及死亡率均较高；调整年龄、慢性阻塞性肺疾病、血红蛋白、血清肌酐、冠脉狭窄程度等因素后，NLR与患者远期死亡独立相关（比值比=1.85，P=0.01），而与白细胞计数无关联。有关动脉粥样硬化的研究发现，中性粒细胞介导了包括产生细胞毒性氧自由基、血小板刺激因子、花生四烯酸衍生物、水解酶、酸性磷酸酶等一系列反应，从而参与动脉粥样硬化的发生发展，并且与斑块的破裂有关[24]。基于上述研究结果，作者推测中性粒细胞介导的一系列反应可能部分解释了NLR水平升高伴随有心血管事件发生率升高的现象。

本研究结果表明，与对照组相比单纯CAE组的炎性指标白细胞计数（P=0.003）、中性粒细胞（P=0.008）、NLR水平更高（P＜0.001），且随着NLR分级增加，炎性指标高敏C反应蛋白水平（P=0.003）、白细胞计数（P=0.001）及CAE的诊断比例更高（P＜0.001），差异有非常显著的统计学意义。多因素分析显示，调整性别、年龄、体重指数、吸烟、高血压、高血脂、糖尿病等危险因素后白细胞计数（比值比=1.263，P=0.099）与CAE无关联关系，而NLR仍然与CAE独立相关（比值比=2.277，P=0.004）。我们的研究结果与上述文献结果相符，一方面提示CAE具有炎症性疾病的特征；另一方面，NLR在CAE组明显升高，而且是CAE的独立危险因素，也提示CAE这种疾病具有不良心血管事件发生的高风险特点，临床上应该给以足够的防治重视。

另外，NLR升高不仅是由于中性粒细胞的升高，还可能是由于淋巴细胞的降低所引起。众所周知，淋巴细胞在机体的免疫机制中起十分重要的作用，因此NLR不仅仅是一个炎症反应的指标，也可能是一个免疫反应的指标，NLR的变化也可能表明了疾病与免疫紊乱有关。白细胞介素-2及白细胞介素-4是辅助性T淋巴细胞亚群2分泌的细胞因子。Triantafyllis等[25]研究发现，外周血中低白细胞介素-2水平及高白细胞介素-4水平是CAE存在的独立预测因子。因此Triantafyllis等认为，CAE患者具有辅助性T淋巴细胞亚群2激活的免疫反应特征，免疫功能失调在CAE的发病过程中可能发挥一定的作用。CAE的发生除了与动脉粥样硬化有关之外，还与川崎病、系统性红斑狼疮、风湿性心脏病、系统性血管炎等免疫性疾病相关[11]，同时有研究发现，单核细胞-巨噬细胞系统激活的炎性标志物新碟呤在CAE患者的血浆中明显升高[10]。以上现象提示CAE与免疫异常有密切关联。然而本研究中淋巴细胞计数在两组间差别无统计学意义（P=0.641），免疫功能反应异常是否与CAE的发生发展有关联，尚需要更多的进一步研究。

根据冠脉扩张累及血管的分布特点，Markis等[9]将CAE分为四种类型：Ⅰ型： 2～3支冠状动脉弥漫扩张； Ⅱ型：1支冠状动脉弥漫扩张，伴另1支冠状动脉局限性扩张；Ⅲ型：单支冠脉弥漫扩张；Ⅳ型：局限性或节段性冠状动脉扩张。Sarli等[26]研究发现，CAE患者与对照组相比，NLR明显升高并与CAE的扩张程度有关。我们的结果表明NLR与CAE的Markis Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分型无相关性（P=0.577）。Balta等[27]的报道也与我们的研究结果一致，尚不支持NLR与CAE的扩张程度及分布类型有关。但由于样本量均较小，NLR与CAE的扩张程度及分布特征是否相关最终的结论尚有待今后的深入研究。

总之，NLR在CAE患者中升高，是诊断CAE的独立危险因素。对NLR联合其他危险因素与CAE关系的进一步研究，将具有深入认识CAE的特征、意义及其远期预后的临床价值。

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Clinical Significance of Neutrophil to Lymphocyte Ratio of Peripheral Blood in Patients With Isolated Coronary Artery Ectasia

HUANG Qiao-Juan, PANG Yi-Heng, GUO Yuan-Lin, LI Jian-Jun, CHEN Meng-Hua.
Department of Cardiology, The First Aff i liated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning (530021), Guangxi, China

CHEN Meng-Hua, Email: cmhnn@sina.com

Objective: To explore the clinical significance of neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) of peripheral blood in patients with isolated coronary artery ectasia (CAE).

Methods: According to coronary angiography (CAG) result, our study included 2 groups, CAE group, n=53 patients at the mean age of (53±13) years and Control group, n=64 subjects with normal coronary artery at the mean age of (52±8)years. The counts of white blood cells (WBC), neutrophil and lymphocyte were recorded, NLR was calculated, and the relationship between NLR and CAE was investigated in both groups. The independent predictors for CAE were analyzed.

Results: Compared with Control group, NLR was significantly higher in CAE group, (2.175±0.963) vs(3.055±1.461), P<0.001. With the elevated NLR value, the diagnosis rate of isolated CAE, WBC count and high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) level were increased accordingly, P<0.001, P=0.001 and P=0.003 respectively.The relevant analysis indicated that NLR was positively related to WBC count (r=0.523, P<0.001), but not related to hs-CRP level and the severity/type of CAE, P=0.292 and P=0.577 respectively. Logistic regression analysis presented that NLR was the independent risk factor for CAE diagnosis (OR: 2.277, 95%CI: 1.130-3.958, P=0.004).

Conclusion: The patients with isolated CAE has the increased inf l ammatory index NLR, it is the independent risk factor for isolated CAE diagnosis.

Coronary artery ectasia; Neutrophil/lymphocyte ratio; Inf l ammation

530021 广西壮族自治区南宁市，广西医科大学第一附属医院 心内科（黄巧娟、庞毅恒、陈蒙华）；中国医学科学院 北京协和医学院心血管病研究所 阜外心血管病医院 血脂中心（郭远林、李建军）

黄巧娟 副主任医师 博士研究生 主要从事冠心病的诊断及治疗 Email: hqjnx@sina.com 通讯作者：陈蒙华 Email: cmhnn@sina.com

R541

A

1000-3614（2014）03-0189-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.03.008

2013-11-14）

（编辑：梅平）