二氟醋酸的合成方法研究

陈 伟 徐卫国 李 华 缪水斌 蒋 强 杨汪松

(1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州310023；2.浙江化工院科技有限公司，浙江 上虞312369)

0 前言

含氟基团的引入往往能提高化合物的生物活性，而二氟甲基基团被认为是羟基的等极体和电子等排体，在化合物中引入二氟甲基可以赋予化合物新的生物活性。二氟醋酸作为基础类含二氟甲基的化学品，被广泛用作催化剂、医药中间体、农业化学和功能材料的合成中，因此，研究简单、高效的二氟醋酸合成方法具有重要的现实意义。

1 合成方法

二氟醋酸的合成方法多种多样，根据起始原料和反应类型的不同可以分为如下几类。

1.1 以二氯乙酰氯为原料

日本旭硝子公司的Kumai S等人[1]报道了一种以二氯乙酰氯为原料，先与仲胺反应生成N,N-二取代的二氯乙酰胺，再经氟化和水解反应制备二氟醋酸的方法。

将150 g(2 mol)二乙胺和400 g溶剂苯混合，控制反应温度10 ℃，约在2 h内缓慢滴入100 g(0.7 mol)二氯乙酰氯，反应毕，经过滤、蒸馏得到111 g产物N,N-二乙基二氯乙酰胺，收率89%。

将N,N-二乙基二氯乙酰胺100 g(0.54 mol)、干燥的无水氟化钾78.9 g(1.36 mol)和250 g乙二醇混合150 ℃反应7 h，经处理得到产物N,N-二乙基二氟乙酰胺61.6 g，收率75%。N,N-二乙基二氟乙酰胺50 g和10%氢氧化钠水溶液260 g，回流反应4 h，经酸化、萃取、蒸馏得到二氟醋酸，收率92%。反应式如下所示。

赵祥领等[2]对上述工艺进行了改进，氟代反应中使用环丁砜代替乙二醇，环丁砜克服了乙二醇与二氟乙酰二乙胺难分离、受热不稳定等缺点。

Metz F[3]公开了一种由二氯乙酰氯在铬基催化剂作用下直接HF氟化制备二氟醋酸的方法。

将预蒸馏的二氯乙酰氯以0.11 mol/h的流量(约15 g/h)，无水氟化氢以1.1～2.6 mol/h的流量(22～52 g/h)引入到Hastelloy C276反应器中，温度为200 ℃，停留20 s，反应后的气流经过-40 ℃至10 ℃的分段冷凝，可以有效把物料分离。再通入氢氧化钾起泡器中水解，可得到二氟乙酸或二氟乙酸钾盐，此方法优点是原料便宜生产率高。反应式如下所示。

1.2 以四氟乙烯为原料

Coffman D D等[4]研究了四氟乙烯与活泼氢的反应，发现四氟乙烯和亚硫酸氢钠加成，生成了四氟乙磺酸钠和二氟乙酸钠，而四氟乙磺酸钠很不稳定，在水的作用下，α-碳原子的氟原子水解变成羰基，最后生成二氟乙酸钠、二氧化硫和氟化氢，将二氟乙酸钠酸化后精馏可得到二氟醋酸。

日本旭硝子公司的Oharu K和Kumai S[5]报道了一种以四氟乙烯为原料，经醚化、氧化、水解制备二氟醋酸的方法。反应式如下所示。

Oharu K等报道的具体方法为：于10 L高压釜中加入85 %氢氧化钾659 g和2 260 g甲醇，控制反应40 ℃，反应压力0.2～0.3 MPa，9 h内通入四氟乙烯6 139 g，反应物经水洗，得到1-甲氧基-1,1,2,2-四氟乙烷7 296 g，收率90 %，纯度99.7 %。然后在一内径2.54 cm，长度100 cm的反应管中，装入300 mL催化剂γ-Al2O3，于250 ℃分别先用N2、CFC-12进行活化，通入气化的1-甲氧基-1,1,2,2-四氟乙烷进行反应得到二氟乙酰氟，水解即可得到二氟醋酸，表1为不同温度、不同时间下1-甲氧基-1,1,2,2-四氟乙烷转化为二氟乙酰氟的反应结果。

表1 反应条件及结果

日本旭硝子公司[6]也报道了一种以四氟乙烯为原料，经酰胺化、水解制备二氟醋酸的方法。将四氟乙烯、二乙胺和水加入到高压反应釜中，在80 ℃和反应压力0.2 MPa下反应10 h,得到79%收率的二氟乙酰胺，然后与氢氧化钠进行水解反应，再经后处理可得到84%收率的二氟醋酸。反应式如下所示。

1.3 以三氟氯乙烯为原料

Tolman V[7]报道了一种以三氟氯乙烯为原料，经酰胺化、氟化、水解制备二氟醋酸的方法。三氟氯乙烯与二乙胺反应后经水解可得到80%收率的N,N-二乙基-氟氯乙酰胺，然后以乙二醇为溶剂，在140 ℃下与氟化钾进行氟氯交换反应，得到75 %收率的N,N-二乙基-二氟乙酰胺，然后在碱性条件下水解，再经后处理可得到二氟醋酸。

William P D[8]等对上述反应进行了优化，使用吡咯烷进行酰胺化试剂，使其成为一种适合放大生产，且无需使用高压设备的方法，反应如下图示。

将85 g(1.2 mol)吡咯烷溶于150 mL无水乙醚中，反应液冰浴冷却并保持10 ℃，114 g(0.98 mol)三氟氯乙烯在2 h内鼓泡通入溶液中，鼓泡完毕后，无色透明溶液向600 g碎冰中滴加(注意此时会有HF产生)，滴加完毕常温搅拌2 h，反应液用乙醚萃取，饱和食盐水洗，干燥，旋干溶剂得到113 g 2-氟-2-氯-1-吡咯烷酰胺。产率70%。

将47.0 g (0.285 mol) 2-氟-2-氯-1-吡咯烷乙酰酰胺、22.0 g (0.380 mol) KF混合和120 mL乙二醇溶剂混合，反应温度为180℃，边反应边减压蒸馏出产品，可得37 g无色液体，产率为87%。

将4.0 g(0.1 mol)氢氧化钠溶于40 mL水中配成溶液，15 g(0.1 mol)吡咯烷二氟乙酰酰胺向氢氧化钠溶液中滴加，胺完全溶解后，浓缩溶液，用30 mL浓硫酸酸化，粗酸蒸馏，得到6.7 g产品，产率70%。反应式如下所示。

1.4 以卤代乙烷(HCF2CXClH)为原料

日本旭硝子公司的Oharu K和Kumai S[9]报道了一种氧化卤代乙烷制备二氟醋酸的方法。HCF2CXClH (X是Cl or F)为原料经过光催化氧化、水解，可制备二氟醋酸。反应式如下所示。

与其他方法相比， HCFC-132a或HCFC-133原料易得，反应收率较高，可以大规模地制备二氟醋酸。

于衬PFA的30 mL高压釜中通入由HCFC-132a、O2和Cl2组成的混合原料(HCFC-132a/O2/Cl2的摩尔比为1∶3∶0.5)，反应器外用400 W高压汞灯照射，控制反应温度为80 ℃，反应压力为0.2 MPa，停留时间为5 min，反应产物经分析，HCFC-132a的转化率为99%，二氟乙酰氟的选择性为99%。在同样的条件下，以HCFC-133替代HCFC-132a，HCFC-133的转化率为87 %，二氟乙酰氟的选择性为99 %。

在一500 mL的反应器中，加入54 g(3.0 mol)水，通入294 g(3.0 mol) 二氟乙酰氟，于60 ℃反应1 h后，经精馏得到262 g二氟醋酸，收率91 %，水份170×10-6。

使用HCF2CCl3、HCF2CH3和 HCF2CFH2分别作为上述反应的原料，发现并未发生反应，因此氧化法制备二氟醋酸对反应原料有一定的选择性。

1.5 还原脱氯制备

Fischer R[10]报道了氟氯链烷酸酯在锌和醇存在下还原脱氯制备二氟醋酸的方法。

1当量的反应物与1.5倍量的锌粉在甲醇溶剂中回流反应，不同反应时间下，反应结果如表2所示：氯代二氟乙酸酯，脱氯产率可达95.8%，氯代二氟乙酸脱氯产率为36.2%。

表2 反应时间对氯代二氟乙酸酯、氯代二氟乙酸脱氯的影响

Chvatal Z和Dedek V[11]报道了一种以2,3-二氯-1,1,2,3,4,4-六氟丁烷为原料，经脱氯和氧化反应制备二氟醋酸的方法。

反应物经过加锌脱氯反应后，高锰酸钾氧化可得二氟醋酸。

德国拜尔公司的Dietmar B[12]报道了一种以一氯二氟醋酸为原料，经气相加氢脱氯反应制备二氟醋酸的方法。反应式如下所示。

1.6 氧化制备

GB577481[13]公开了一种氟乙酸类化合物(如三氟乙酸和二氟乙酸)的制备方法，通过1,2-二氯-3,3-二氟丙烯在氧化剂存在下氧化制得二氟乙酸。

1当量的1,2-二氯-3,3-二氟丙烯加入到2.3当量的高锰酸钾和1当量氢氧化钾的混合溶液中，搅拌加热到70 ℃，反应3 h，剩余的高锰酸钾用二氧化硫反应完全，溶液用浓硫酸酸化，二氟乙酸可用乙醚萃取出来，产率可达85%。反应式如下所示。

2 应用

二氟醋酸不仅可以用来合成二氟乙酸乙酯、二氟乙醇等，还可用作合成医药、农药、含氟液晶的原料。如二氟吡唑类杀菌剂(Bixafen)、二氟代酮类抑制剂(Difluorostaone)。反应式如下所示。

3 结语

所有的合成工艺均有优缺点，以四氟乙烯为原料的工艺路线也存在路线长、生产过程中使用易爆的原料，以HCFC-132a为原料的催化氧化法生产中不易放大，以氯氟链烷酸酯在锌作用下还原脱氯原料价格高，1,2-二氯-3,3-二氟丙烯氧化制备二氟醋酸原料不易得。因此简单、高效制备二氟醋酸的技术有待改进和完善。

[1]Kumai S，Seki T. Manufacture of difluoroacetic acid：JP，6228043[P]. 1994-08-16.

[2]赵祥领，李桂萍, 等. 一种二氟乙酸乙酯的生产工艺：CN, 102311343[P]. 2012-01-11.

[3]Metz F，Saint J L. Method for preparing difluoacetic acid and salts thereof：WO，2009115426[P]. 2009-03-09.

[4]Coffman D D，Raasch M S，et al. Addition reactions of tetrafluoroethylene[J]. J. Org. Chem.，1949，14(5)：747-753.

[5]Oharu K，Kumai S. Preparation of difluoroacetic acid fluoride and difluoroacetic acid esters：EP，694523[P]. 1996-01-31.

[6]Seki T，Yoshino M，Kumai S. Preparation of difluoroacetic acid and difluoroacetamides： JP，07242587[P]. 1995-09-19.

[7]Tolman V. Preparation of difluoroacetic acid and its derivatives from chlorotrifluoroethylene[J]. Collect. Czech. Chem. Commun. ，1977，42(8)：2537-2539.

[8]Cecilia L M，William P D. Organic Preparations and Procedures International[J]. J. Fluor. Chem.，1987，19(6)：468-470.

[9]Oharu K，Kumai S. Preparation of difluoroacetyl halides and difluoroacetic acid：JP， 08053388[P]. 1996-02-27.

[10]Fischer R. Preparation of CHF2- and CHF-compounds：EP，1574496[P]. 2005-09-14.

[11]Chvatal Z，Dedek V. Process for manufacture of difluoroacetic acid and its derivatives：CS，236319[P]. 1988-01-01.

[12]Dietmar B. Process for preparing aliphatic omega-difluorocarboxylic compounds：EP，657413[P]. 1995-06-14.

[13]Grodzicki A. AManufacture fluoroacetic acids and alkali metal salts thereof: GB，577481[P]. 1946-05-20.