高危型人乳头瘤病毒检测对非典型鳞状细胞分流的临床意义

马 静，袁世发，关丽云，黄丽珍 (.河北医科大学第四医院妇科，河北 石家庄 0500；.河北武警总队医院普外科，河北 石家庄 05008；.河北省石家庄市第三医院肿瘤科，河北 石家庄 05007)

·论著·

高危型人乳头瘤病毒检测对非典型鳞状细胞分流的临床意义

马 静1，袁世发2，关丽云3，黄丽珍1(1.河北医科大学第四医院妇科，河北 石家庄 050011；2.河北武警总队医院普外科，河北 石家庄 050038；3.河北省石家庄市第三医院肿瘤科，河北 石家庄 050017)

目的探讨高危型人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)检测在宫颈细胞学意义未明的不典型鳞状细胞(atypical squamous cell of undetermined significance,ASCUS)患者分流中的意义。方法对宫颈细胞学报告为ASCUS的870例患者进行高危型HPV检测、阴道镜下宫颈活检。结果在870例ASCUS患者中慢性宫颈炎602例，宫颈上皮内瘤变( cervical intraepithelial neoplasia,CIN)Ⅰ124例，CINⅡ70例，CINⅢ59例，宫颈癌15例。HPV阳性350例，其中高级别病变及其以上病变(简称高级别病变)共128例(36.57%)；HPV阴性520例，其中高级别病变16例(3.08%)，未发现宫颈癌，与阳性组比较差异有统计学意义(P<0.05)。以组织病理学为确诊标准，HPV检测高级别病变的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为88.89%、69.42%、36.57%、96.92%。按年龄进行分段，HPV感染率在各年龄段差异有统计学意义(P<0.05)；高级别病变在各年龄段的发病率差异无统计学意义(P>0.05)。>60岁患者中HPV阳性组与阴性组高级别病变所占比例差异无统计学意义(P>0.05)，其他年龄段均为阳性组明显高于阴性组(P<0.05)。HPV预测高级别病变灵敏度与特异度在>60年龄患者中均较低；在其他组中，灵敏度无明显变化趋势，特异度随着年龄增长逐渐增加。结论宫颈癌前病变的发生率有明显的年轻化趋势，对于≤30的ASCUS患者应进行必要的检查及严密随访；HPV检测可作为≤60岁ASCUS患者有效、准确的分流措施。

乳头瘤病毒E7蛋白质类；宫颈疾病；多相筛查

宫颈癌是目前全球女性致病及致死的主要原因，而且也是目前惟一可通过早期筛查和干预降低发病率及病死率的恶性肿瘤[1-2]。薄层液基细胞技术(thin-prep-liquid-basedcytologytest,TCT)为宫颈癌的筛查及诊断提供了有力的依据，但在TCT结果中有许多意义未明的不典型鳞状细胞(atypicalsquamouscellofundeterminedsignificance,ASCUS)，需要寻找有效的方法以发现其中少数高级别及以上病变患者，同时避免对低危患者的过度检查及治疗。本研究对TCT结果报告为ASCUS的870例患者行阴道镜病理活检，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2008年7月—2013年6月在河北医科大学第四医院行TCT检查报告为ASCUS的870例患者作为研究对象，年龄20～79岁，平均(44.41±8.81)岁。

1.2 方法

1.2.1 高危型人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)检测：采用美国Digene公司的第二代杂交捕获技术(hybridcapture-Ⅱ,HC2)，可检测13种高危型HPV亚型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)。样本相对发光单位/标准阳性对照，≥1为阳性。

1.2.2 阴道镜检查及宫颈活检：应用美国WelchAllyn公司产品进行电子阴道镜检查，并在阴道镜指导下对病变部位或可疑部位行活检，若阴道镜下未发现明显异常图像或图像不满意，则在宫颈3、6、9、12点4处取活组织检查或宫颈管搔刮。

1.3 统计学方法：应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，分别采用χ2检验和秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 组织病理学分布情况：870例患者宫颈活检慢性宫颈炎602例，宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasias,CIN)268例，其中CINⅠ124例、CINⅡ70例、CINⅢ59例、宫颈癌15例。

2.2HPV检测的分流作用：HPV阳性350例，其中高级别宫颈病变即CINⅡ及其以上病变共128例(36.57%)；阴性组520例，其中高级别病变16例(3.08%)，未发现宫颈癌，2组比较差异有统计学意义(P<0.01)。以组织病理学诊断为金标准，HPV检测用于预测高级别病变的灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值分别为88.89%、69.42%、37.64%、36.57%和96.92%。见表1，2。

2.3 各年龄段HPV感染率与高级别病变发病率情况：HPV感染率在各年龄段比较差异有统计学意义(P<0.05)，高级别病变在年龄段中的发病率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 各年龄段HPV检测的分流作用：按年龄进行分段后，HPV阳性组高级别病变所占比例与阴性组比较，>60岁患者差异无统计学意义，其他年龄段阳性组均明显高于阴性组(P<0.01)，见表4。

2.5 各年龄段HPV预测高级别病变灵敏度与特异度的比较：在>60年龄患者中HPV预测高级别病变的灵敏度和特异度均较低，而在其他组中灵敏度无明显变化趋势，特异度随着年龄增长逐渐增加，见表5。

表1 HPV检测与组织病理学诊断结果比较Table 1 Comparison between HPV test and histopathologic diagnosis (n)

表2 HPV检测与组织病理学诊断结果的四格表诊断性试验分析Table 2 Four tables of disgnostic analysis between HPV detection and histopathological diagnosis (n)

表3 各年龄段HPV感染率与高级别病变发病率比较Table 3 Rate of HPV infection and incidence of high-grade lesion among different ages (n，%)

表4 各年龄段HPV阳性组与阴性组中高级别病变所占比例Table 4 The proportion of high-grade lesion in HPV positive and negative groups among different ages (%，n)

表5 各年龄段HPV预测高级别病变灵敏度与特异度比较Table 5 Comparison on the sensitivity and specificity of HPV test for high-grade lesion among different ages (n)

3 讨 论

ASCUS是指形态上较良性反应性改变明显但在数量或程度上又不足以诊断鳞状上皮内病变的一组阴道、宫颈细胞病理变化，在TCT的异常报告中最为常见[3-5]，且近年来出现率有上升趋势。国内外临床随访资料提示ASCUS有较高比率(25%～60%)存在或发展为鳞状上皮内病变，其中15%～39%是高级别病变甚至宫颈癌[6-8]。本研究结果显示，870例ASCUS患者中慢性宫颈炎602例，CINⅠ124例，CINⅡ70例，CINⅢ59例，宫颈癌15例。说明ASCUS患者的病变级别跨度较大，从炎症到宫颈癌均可发生，因此需要进一步的检查对此类患者进行分流。

本研究870例ASCUS患者中高级别病变及以上病变144例，按年龄进行分段后，>60岁患者发病率明显较低，在其他年龄段中无明显变化趋势，说明在≤60岁的ASCUS患者中各年龄发生高级别病变发生率相当；值得注意的是≤30岁患者高级别病变发生率与其他年龄组比较差异无统计学意义，说明宫颈癌前病变的发生率有明显的年轻化趋势，对于这一年龄段的ASCUS患者应进行必要的检查及严密随访，以免造成漏诊。

目前研究资料[9-11]证实，HPV可作为>30岁ASCUS患者分流的有效措施，HPV阴性者中发生宫颈病变的概率很低；HPV对高级别病变的灵敏度为80%～100%，阴性预测值为97%～100%。本研究结果显示，HPV灵敏度和阴性预测值分别为88.89%和96.92%，与国外报道一致；520例HPV阴性者中高级别病变16例，未发现有早期浸润癌，提示对于ASCUS且HPV阴性的患者可随访，避免不必要的阴道镜检查或宫颈活组织检查等有创操作；按年龄分段后，HPV感染率在各年龄段差异有统计学意义，而高级别病变在各年龄组的发病率差异无统计学意义；>60岁年龄段HPV阳性组高级别病变比例与阴性组比较差异无统计学意义，其他组均为阳性组高于阴性组，可能与这一年龄段宫颈病变发病率较低或样本量少有关；HPV预测高级别病变灵敏度与特异度在>60年龄患者中均较低而在其他组中灵敏度无明显变化趋势，特异度随着年龄增长逐渐增加，尤其是≤30岁的患者HPV分流作用同样有较高灵敏度。

总之，在ASCUS分流过程中，HPV阴性患者无论年龄大小均可随访而不必进行有创操作；而HPV阳性者中，若年龄>60岁，HPV预测高级别病变的准确性较低，因此HPV检测可作为≤60岁ASCUS患者有效、准确的分流措施。尤其针对≤30岁患者其高级别病变发病率与其他年龄段相近，HPV同样存在分流作用，当然这还需要进一步大样本研究。

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(本文编辑：赵丽洁)

HIGH-RISKHUMANPAPILLOMAVIRUSTESTINPATIENTSOFATYPICALSQUAMOUSCELLOFUNDETERMINEDSIGNIFICANCE

MAJing1,YUANShifa2,GUANLiyun3,HUANGLizhen1
(1.DepartmentofGynecology,theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China;2.DepartmentofSurgery,HospitalofHebeiProvinceCropofChineseArmedPoliceForce,Shijiazhuang050038,China;3.DepartmentofOncology,theThirdHospitalofShijiazhuangCity,HebeiProvince,Shijiazhuang050017,China)

ObjectiveToinvestigatethehigh-riskhumanpapillomavirus(HPV)testinatypicalsquamouscellofundeterminedsignificance(ASCUS).MethodsAtotalof870patientswithASCUStestedbycytologywereperformedwithHR-HPVtest,colposcopyandcervicalbiopsies.ResultsIn870ASCUSpatients,therewere602caseswithchroniccervicalinflammation,124caseswithcervicalintraepithelialneoplasia(CIN)Ⅰ,70caseswithCINⅡ,59caseswithCINⅢand15caseswithcervicalcancer.InHPVpositivegroupwith350cases,therewere128caseswithhigh-gradelesionorworsecondition(36.57%).InHPVnegativegroupwith520cases,therewere16caseswithhigh-gradelesion(3.08%)andnonewithcancer.Thefrequencyofhigh-gradelesioninHPVpositivegroupandnegativegroupwas36.57%and3.08%，thedifferencewassignificantbetweenthetwogroups(P<0.05).Basedonthepathologicaldiagnosis,thesensitivityofHPVindetectinghigh-gradelesionorworseconditionwas88.89%,thespecificity69.42%,thepositivepredictivevalue36.57%,andthenegativepredictivevalue96.92%.Allpatientsweredividedbyage,thereweresignificantdifferenceinHPVinfectionratesamonggroups(P<0.05).Theincidencesofhigh-gradelesionindifferentgroupsweresimilar.Inthegroupofwomenover60yearsold,theincidenceofhigh-gradelesionbetweenHPVpositivegroupandnegativegroupshowednostatisticdifference(P>0.05).Intheothergroups,thedifferencewassignificant.Forwomenover60yearsold,thesensitivityandspecificityofHPVtestwerelower.Intheothergroup,thedifferencesofsensitivitieswerenotsignificantandthespecificityraisedwithage.ConclusionAmongpatientsofASCUS,theincidenceofcervicalprecancerouslesionaregettingyounger,itisnecessarytomakefurtherexaminationorfollow-upforthoselessthan30yearsold,HPVtestisusefulandaccuratetodistributepatientsofASCUSlessthan60yearsold.

papillomavirusE7proteins;uterinecervicaldiseases;multiphasicscreening

2014-05-26；

2014-10-27

河北省卫生厅医学科学研究重点课题(20130556)

马静(1981-)，女，河北栾城人，河北医科大学第四医院主治医师，医学硕士，从事妇科肿瘤诊治研究。

R711.74

A

1007-3205(2014)12-1382-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.12.007