基质分散固相萃取高效液相色谱串联质谱法同时测定减肥保健食品中20种违禁添加药物

马微等

摘要建立了测定减肥保健食品中20种违禁添加药物（芬氟拉明、苯丙醇胺、西布曲明、舍曲林、利莫那班、安非他酮、西酞普兰、氟西汀、苯氟雷司、托吡酯、唑尼沙胺、咖啡因、酚酞、大黄素、吲达帕胺、布美他尼、托拉塞米、三氨喋啶、奥利司他、苯乙双胍）的基质分散固相萃取高效液相色谱-电喷雾串联质谱分析方法。不同类型的样品经乙醇丙酮（7∶3， V/V）超声提取后，提取液经

1引言

近年来，在减肥类保健食品中非法添加化学药物的事件时有发生，虽然《中华人民共和国食品安全法》第十条明确规定，食品中不得加入药物，仍有不法厂商非法掺入减肥药物。现今，减肥药物的种类很多，除了传统治疗药物食欲抑制剂＼[1＼]外，近些年又增加了许多辅助性治疗药物（泻药、消化吸收阻滞剂，利尿剂、双胍类降糖药和中枢兴奋剂等）＼[2＼]。由于这些药物有严重副作用，已被多数国家撤销或禁止，同时消费者又是在不知情未按使用方法的情况下长期食用添加违禁药物的保健食品，严重危害食用者健康。

目前，对这些减肥药物的的检测多集中在体液＼[3，4＼]、药物制剂＼[5～7＼]中，主要应用于法医、毒理、临床及制药等领域，在食品样品中的测定报道较少，涉及的方法有光谱法＼[5，7＼]、薄层色谱法＼[8＼]、电化学法＼[9＼]、高效液相色谱法（HPLC）＼[6，10＼]、气相色谱法（GC）＼[11＼]、高效液相色谱质谱法（HPLC/MS）＼[12，13＼]、气相色谱质谱法（GC/MS ）＼[14＼] 、高效液相色谱串联质谱法（LC/MS/MS）＼[3，4，15～18＼]等。其中光谱法、电化学法、薄层色谱法、GC和HPLC法的方法灵敏度较低，容易受到复杂基质干扰，选择性和特异性较差； GC/MS法需要衍生化，步骤相对复杂。报道的LC/MS/MS法分析药物的种类不多，没有对样品提取液进行净化，且对于复杂基质保健食品的分析缺少针对性。本研究采用基质分散固相萃取高效液相色谱串联质谱（QQQ）联用技术，建立了减肥保健食品中违禁添加20种减肥药物的测定方法，并结合飞行时间质谱（TOF）技术对药物进行精确分子质量的测定，在碰撞诱导解离（CID）模式下，得到化合物及其碎片离子的分子式和精确分子量，可进一步对化合物的结构和裂解规律加以确证，使得定性分析准确性更高，为减肥保健食品中违禁添加减肥药物的高通量，高准确度检测提供了可靠的分析平台。

2实验部分

2.1仪器与试剂

ACQUITY超高效液相色谱议、Quattro micro API三重四级杆质谱仪、MAILDI SYNAPT HDMS 四极杆飞行时间高分辨质谱仪，配备ESI离子源， MassLynx数据处理系统（美国Waters公司）； KQ600B型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）； MS2型漩涡振荡器（德国IKA公司）； MilliQ超纯水器（美国 Millipore公司）； N21000型旋转蒸发仪（日本Eyela公司），配有BC255型真空冷却系统（日本Yamato公司）； CR21G型高速冷冻离心机（日本Hitachi公司）； Acrodisc GHP双性滤膜（美国Pall公司），PSA和ODS散装吸附剂。

芬氟拉明、苯丙醇胺、西布曲明、舍曲林、吲达帕胺、布美他尼、大黄素、酚酞（纯度≥97%， 中国药品生物制品检定所）； 利莫那班（纯度≥99%，日本Toronto Research Chemicals Inc公司）； 托拉塞米、三氨喋啶（纯度≥98%，日本Tokyo Kasei Kodyo公司）； 安非他酮、西酞普兰、氟西汀、苯氟雷司、托吡酯、唑尼沙胺、奥利司他、苯乙双胍（纯度均≥99%，美国Sigma公司）； 咖啡因（纯度≥97%，德国Dr Ehrenstorfer公司）； 甲醇（HPLC级，美国Fisher公司）； 其它试剂均为分析纯（北京化工厂）。氮气、氩气（>99.999%）； 实验用水为经MilliQ净化系统（0. 22 μm过滤膜）过滤的去离子水。0.4 V； 二级锥孔电压： 4.0 V； 离子源温度100 ℃； 去溶剂气温度200 ℃； 去溶剂气流量350 L/h； 锥孔气流量40 L/h； 光电倍增器电压650 V； 碰撞气体为氩气，碰撞气压2.6 ×104 Pa，数据采集模式：棒状（Centroid）； 扫描采集时间：0.5 s； Tof 运行模式：V模式。

2.2.3标准溶液的配制准确称取各药物10.0 mg，分别用甲醇和少量水溶解并稀释，制成1.0 g/L标准储备溶液，

Symbolm@@ 18 ℃保存备用。临用时，用甲醇稀释上述标准储备溶液，配制成不同浓度的标准工作液。各取单标准储备液适量，以初始流动相为稀释液配制所需浓度的混合标准溶液。

2.2.4两步离心样品制备过程将样品粉碎后，准确称取试样粉末1.0 g置于50 mL具塞锥形瓶中，加入7 mL乙醇和3 mL丙酮，涡旋混匀，超声提取15 min后，加入3 g无水MgSO4、1 g NaCl、1 g乙酸钠，手摇1 min，以10000 r/min离心5 min，待净化。取上清液于15 mL螺旋盖聚丙烯离心管中，加入300 mg无水MgSO4、300 mg PSA和250 mg ODS，在旋涡混合器上混合2 min，10000 r/min 离心5 min。准确移取 5 mL净化液于15 mL玻璃具塞离心管中，经40℃氮吹仪吹干后，用初始流动相溶解并定容至1.0 mL， 过0.22 μm滤膜后，供液相色谱质谱/质谱仪测定。

3结果与讨论

3.1流动相的选择

由于电喷雾质谱的电离是在溶液状态，因此流动相的组成和添加剂除了影响分析物的保留时间和峰形外，还会影响到分析物的离子化效率，从而影响到目标化合物的检测灵敏度。本实验比较研究了在甲醇水流动相体系中分别加入0.1%甲酸、5 mmol/L乙酸铵、10 mmol/L乙酸铵等添加剂的影响。结果表明，以甲醇10 mmol/L乙酸铵溶液作为流动相获得了最优的色谱分离效果和质谱信号响应。这是由于这20种减肥药多是苯胺型化合物，带有仲胺基或叔胺基，当流动相中加入适量酸性物质时，会促进胺电离，并为阳离子的形成提供了必需的质子来源，从而提高其离子化效率。同时还发现，在流动相种未填加乙酸铵时，苯乙双胍、氟西汀、舍曲林、西布曲明的峰形脱尾，这可能是由于固定相硅胶基质上的硅醇基与这些药物分子由于氢键等强的分子间相互作用力而强烈保留，造成峰形脱尾，通过在流动相中加入乙酸铵，有助于色谱柱内硅胶上硅醇基的质子化，消除了硅醇基与胺之间的相互作用，减少了色谱峰的拖尾，改善了20种减肥药物的色谱峰形和分离效果。

3.2质谱条件的优化及定性信息的确定

3.2.1四极杆飞行时间（QTof）质谱确定裂解途径通过对单个标准品溶液进行一级质谱扫描，确定各目标分析物的准分子离子峰（母离子），采用MassLynx软件中Elemental Composition功能的分析得到各目标分析物的元素组成和质量精确度（绝对值均小于5×106），所测得的质量数为该目标分析物＼[M+H＼]+或＼[M-H＼]

Symbolm@@ 精确分子量，再通过氩气碰撞母离子产生的碎片离子进行二级质谱扫描，得到子离子的精确分子量。根据每一种药物的化学结构，所测得的一个母离子和两个特征子离子的精确质量数以及在质谱分析过程中发生的各种质谱化学反应，推断出20种药物的裂解途径（见表2），从而使定性分析更为准确。

3.2.2三重四极杆（QQQ）质谱条件的优化首先进行一级质谱扫描，在离子源ESI +电离方式下，芬氟拉明、苯丙醇胺、西布曲明、舍曲林、利莫那班、安非他酮、西酞普兰、氟西汀、苯氟雷司、咖啡因、酚酞、布美他尼、托拉塞米、三氨喋啶、奥利司他、苯乙双胍均可获得较高丰度的 ＼[M+H＼]+准分子离子峰；在离子源ESI

Symbolm@@ 电离方式下托吡酯、唑尼沙胺、大黄素、吲达帕胺可得到较高丰度的＼[M-H＼]

Symbolm@@ 准分子离子峰。然后采用子离子扫描方式进行二级质谱分析，通过优化碰撞能量，选择丰度较高、干扰较小的两对子离子为定性离子，其中峰度较高的作为定量离子，表1列出了的20种减肥药物的质谱离子以及优化所得的串联质谱条件。

3.3提取条件的优化

3.3.1提取溶剂的选择对目标物的提取效果取决于化合物的极性和样品基质的类型，实验涉及到食欲抑制剂、泻药、利尿剂、脂酶抑制剂、中枢兴奋药和双胍类降糖药6类药物，结构和性质差别较大，溶解性不同，分别溶于甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮，水等。选用单一萃取溶剂，不能保证这些减肥药物的同时完全提取，同时由于氯仿和二氯甲烷不能与丙酮及水混溶，因此本实验选用了甲醇丙酮和乙醇丙酮二元体系作为提取溶剂进行实验，结果表明，乙醇丙酮的提取效果较好。

3.3.2提取条件的选择考察了不同比例乙醇丙酮（8∶2，7∶3，6∶4，5∶5， V/V）对于目标物的提取效果。从图2可见，提取溶剂为乙醇丙酮（7∶3， V/V）的提取效果较好。又比较了不同提取时间（5， 10， 15， 20， 25和30 min）和料液比（5， 10， 15， 20和25 mL/g）等条件下的提取效果，结果表明，料液比为10 mL/g，超声提取15 min后，各种药物的回收率较高，且节省了试剂和时间。3.3.3净化条件的研究基质分散固相萃取是一种简单高效的净化方法。伯仲胺（Primary secondary amine，PSA）吸附剂能有效去除样本中的脂肪酸、极性色素、糖类物质等极性基质杂质，ODS吸附剂能去除部分脂肪和脂溶性杂质。减肥保健食品样品多数是固体样品，且样品含糖量较高，对于减肥茶中茶多酚等极性成分的净化选用PSA效果非常好；同时样品中还含有大量脂溶性成分，ODS吸附剂可以达到净化目标物目的。本实验对添加PSA和ODS的量进行了优化，结果表明，添加300 mg PSA和250 mg ODS即可达到净化效果，继续添加样液无明显改善，且对回收率影响不大。

3.4样品基质效应的消除

为消除基质效应对测定产生的影响，保证方法的通用性和适用性，本实验针对不同基质的样品进行了研究。结果表明，在减肥咖啡、减肥茶中由于存在大量多酚和碱类物质，对20种减肥药物有一定干扰；采用基质分散固相萃取进行净化，排除干扰物质，并结合调节流动相的比例，使20种减肥药物的出峰位置远离干扰物质，从而消除了基质效应。减肥茶空白样品及加标样品的TIC色谱图见图2。

3.5方法的线性方程、线性范围和检出限

配制系列混合标准工作溶液，在选定的色谱条件和质谱条件下进行测定，以峰面积（Y）为纵坐标，质量浓度（X）为横坐标进行回归分析，由实验得出的线性方程，线性范围和相关系数见表3。采用空白样品中添加目标化合物的方法，按样品前处理方法进行处理和检测，以3倍信噪比为方法检出限（LOD），以10倍信噪比为方法定量限（LOQ）。20种减肥药物的检出限为0.05～3.0 mg/kg，定量限为

3.6方法的回收率和精密度

采用经测定不含有目标物的样品进行添加回收率和精密度实验，样品中添加不同浓度标准溶液，按本方法进行实验。在不同水平范围内20种减肥药物的回收率（每个添加浓度平行测定6次）为67.1%～101.4%（表4）。在日内精密度均小于10%，日间（5 d）精密度均小于15%。

3.7样品分析测定

应用本方法对35种市售的减肥保健食品进行了分析测定，其中15种样品中均含有西布曲明，含量为2.43～28.29 g/kg；11种样品中均含酚酞，含量为0.57～20.1 g/kg；9种样品中均含咖啡因，含量为1.27～24.6 g/kg。结果表明，本方法具有快速简便、灵敏度高、重现性好、适用性强，可满足日常分析的需要。

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梁 祈， 黄文静， 胡碧波， 冯 锐. 分析测试学报， 2013， 32（5）： 609-613

AbstractAn analytical method based on high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry has been developed for the simultaneous determination of 20 antiobesity drugs （fenfluramine， phenylpropanolamine， sibutramine， sertraline， rimonabant， bupropion， citalopram， fluoxetine， benfluorex， topiramate， zonisamide， caffeine， phenolphthalein， emodin， indapamide， bumetanide， torasemide， triamterene， orlistat， phenformin）. that were extracted from various weightloss functional foods by ethanol acetone（7∶3， V/V）and purified by primary secondary amine （PSA） and octadecyltrimethoxysilane（ODS） under ultrasonication. The analysis was carried out on HPLCMS /MS by electrospray ionization using multiple reaction monitoring after the chromatographic separation on Waters Atlantis T3 （3 μm， 150 mm × 2.1 mm） column. Identification was achieved by the retention time and the ion ratio， quantification was done by the external standard method. The limits of detection for the appetite suppressants were 0.05-3.0 mg/kg. The mean recoveries at the three spiked levels were 67.1%-101.4%， with the intraday precision less than 10% and the interday precision less than 15%. The method is reliable， accurate， reproducible and suitable for the determination of the antiobesity drugs in different weightloss functional foods.

KeywordsHigh performance liquid chromatography tandem mass spectrometry； Matrix solid phase dispersion； Weightloss functional foods； Mass spectrum fragmentation pathways

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