术前新辅助化疗对肺癌患者血清Lipocalin-2和MMP-9表达的影响

马小刚 杨晓光 赵峥

·论著·

术前新辅助化疗对肺癌患者血清Lipocalin-2和MMP-9表达的影响

马小刚 杨晓光 赵峥

目的观察术前新辅助化疗对肺癌患者血清脂质运载蛋白-2(Lipocalin-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达的影响及临床意义。方法将120例肺癌患者随机分为对照组和治疗组，每组60例。对照组采用单纯手术治疗，治疗组术前给予新辅助化疗，观察两组临床疗效。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测2组Lipocalin-2、MMP-9水平。结果治疗组和对照组总有效率分别为91.7%、80.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后Lipocalin-2、MMP-9水平均降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，但治疗组二者降低更显著，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论与单纯手术比较，术前新辅助化疗可显著提高临床治愈率和远期疗效，降低Lipocalin-2、MMP-9水平，对二者水平监测可作为判断疗效和评估预后的可靠指标。

肺癌；Lipocalin-2；MMP-9；新辅助化疗

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，致死率居恶性肿瘤之首。脂质运载蛋白-2(Lipocalin-2)是载脂蛋白家族成员之一，在调节脂代谢、渗透压及抗炎方面发挥重要作用。众多研究表明，Lipocalin-2与肺癌等恶性肿瘤发生密切相关[1]。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)因其降解细胞外基质和基膜的作用，参与了肿瘤的侵袭转移过程[2]。外科手术是治疗肺癌的主要手段，但由于癌细胞远处转移早，单纯手术疗效不佳。目前，术前采用新辅助化疗的治疗方法越来越受到重视。本研究以Lipocalin-2、MMP-9水平为指标分析单纯手术治疗和术前配合新辅助化疗的临床疗效，为疗效判断及预后评价提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月至2012年12月期间我院收治的、且经病理确诊的原发性肺癌患者120例。男84例，女36例；年龄37～78岁，平均年龄56.8岁。病理类型：鳞癌69例，腺癌41例，小细胞癌10例。TNM临床分期参照2002年UICC制定的标准：Ⅰ+Ⅱ期48例，Ⅲ+Ⅳ期72例。有淋巴结转移者78例，无淋巴结转移者42例。120例肺癌患者随机分为对照组和治疗组，每组60例，2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 治疗组术前采用顺铂(30 mg/m2)+诺维本(25 mg/m2)的化疗方案，3周为1个周期，共2个周期。化疗结束后参考B超、胸片或CT结果评价化疗效果。若癌灶缩小，患者病情平稳，3周后采取手术治疗。疗效评价标准分为临床缓解、部分缓解及无变化，总有效率=(临床缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。

1.3 实验方法

1.3.1 标本采集：抽取肺癌患者手术前后和健康人清晨空腹静脉血3 ml,静置30 min，4℃ 1 000 r/min，离心15 min，取上清冻于-80℃待测。

1.3.2 ELISA法：采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测Lipocalin-2、MMP-9水平，试剂盒由上海生物工程有限公司提供，严格按照说明书操作。

2 结果

2.1 2组治疗后的临床疗效 治疗组和对照组总有效率分别为91.7%、80.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 n=60，例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 2组治疗后的远期疗效 2组治疗后随访5年，治疗组无死亡病例，患者1、3、5年生存率分别为86.7%、65.0%、33.3%。对照组手术后死亡2例，患者1、3、5年生存率分别为69.0%、41.4%、20.7%。与对照组比较，治疗组远期生存率明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组远期疗效比较 例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.3 2组治疗后Lipocalin-2、MMP-9水平的变化 两组治疗后Lipocalin-2、MMP-9水平均明显低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；且治疗组Lipocalin-2、MMP-9降低更为显著，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组Lipocalin-2、MMP-9水平比较

组别Lipocalin-2(ng/ml)治疗前治疗后1个月MMP-9(pg/ml)治疗前治疗后1个月治疗组120±3551±15*#515±104248±50*#对照组118±3570±18# 512±103327±61#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.4 2组治疗后复发组与未复发组Lipocalin-2、MMP-9水平的变化 治疗1年后，治疗组和对照组分别有15、20例复发，复发组Lipocalin-2、MMP-9水平均显著升高，与未复发组比较差异有统计学意义(P<0.05)；对照组复发组二者升高更为显著，与治疗组复发组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4复发组与未复发组Lipocalin-2、MMP-9水平比较

组别Lipocalin-2(ng/ml)未复发复发MMP-9(pg/ml)未复发复发治疗组74±1798±25*318±60420±89*对照组79±19126±36*#330±63518±103*#

注：与未复发组比较，*P<0.05；与治疗组比较，#P<0.05

3 讨论

Lipocalin-2是1993年Kjeldsen等[3]在中性粒细胞中发现和分离的一种脂质运载蛋白。大量研究证实，Lipocalin-2生物学功能广泛，在肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征、血管病变、炎症反应等方面发挥关键作用，是这些疾病的潜在治疗靶点。近年来，国外研究发现Lipocalin-2在肿瘤细胞凋亡、粘附、浸润转移过程中扮演重要角色[4]。恶性肿瘤侵袭转移的关键是对细胞外基质中胶原等多种蛋白成分的降解，其中MMP-9是基质金属蛋白酶家族中分子量最大、最重要的酶。大量研究证实，Lipocalin-2和MMP-9在肺癌患者异常高表达，是肺癌恶化和转移的重要风险因子，Lipocalin-2可能通过促进MMP-9活化在肺癌侵袭转移过程中发挥关键作用。

由于肺癌早期症状隐匿、远处转移早，多数患者确诊时已发展至晚期。此时手术疗效差，易复发，生存率低。20世纪80年代以来，新辅助化疗+手术的综合疗法在肺癌治疗中取得了更为满意的效果。术前新辅助化疗能够缩小病灶，抑制并杀灭转移的微小癌细胞，从而提高手术切除率、治愈率、防止复发转移。本研究显示，治疗组和对照组总有效率分别为91.7%、80.0%，差异具有统计学意义(P<0.05)，提示术前新辅助化疗可明显提高手术治愈率，疗效优于单纯手术治疗。然而有学者认为新辅助化疗与远期疗效无直接联系。本研究显示，术前新辅助化疗后手术1、3、5年生存率高于单纯手术。这与周志明等[5]报道的28.0%的术后5年生存率接近。因此，术前新辅助化疗能够显著提高手术远期疗效，延长患者生存期。

我们发现与单纯手术比较，术前新辅助化疗后Lipocalin-2和MMP-9水平降低更显著，且复发患者二者水平明显回升，与未复发患者比较差异有统计学意义(P<0.05)。因此，Lipocalin-2和MMP-9水平可作为判断疗效及预后的可靠指标，若术后Lipocalin-2和MMP-9水平回升或持续处于高水平状态，提示肿瘤复发、转移和预后差，二者可为评价肺癌发生发展、侵袭转移及判断预后提供重要参考价值，并可成为肺癌治疗的新靶标。

1 王宇,陈伟,曾婷婷.肺癌患者血清中脂质运载蛋白-2的表达及临床意义.华西医学,2013,28:44-46.

2 钱海红.非小细胞肺癌化疗前后血清 VEGF 和 MMP-9水平的对照观察.河北医药,2013,35:496-497.

3 Kjeldsen L,Johnsen AH,Sengelov H,et al.Isolation and primary structure of NGAL,a novel protein associated with human neutrophil gelatinase.J Biol Chem,1993,268:10425-10432.

4 Leng X,Ding T,Lin H,et al.Inhibition of lipocalin 2 impairs breast tumorigenesis and metastasis.Cancer Res,2009,69:8579-8584.

5 周志明,孟宪春，王德举，等.新辅助化疗肺癌患者118例随访结果分析.中国煤炭工业医学杂志,2010,13:248-249.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.021

056001 河北省邯郸市中心医院胸外科

R 734.2

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1002-7386(2014)10-1492-02

2013-12-20)