左主干病变择期冠脉搭桥术前应用氯吡格雷的效果和风险

李波 顾承雄 杨俊峰 韦华 李京悻 刘锐 黄信生 李晖 李琴 李海涛

·论著·

左主干病变择期冠脉搭桥术前应用氯吡格雷的效果和风险

李波 顾承雄 杨俊峰 韦华 李京悻 刘锐 黄信生 李晖 李琴 李海涛

目的评价左冠脉主干狭窄患者择期非体外循环冠脉搭桥手术术前在应用低分子肝素的基础上合用氯吡格雷的安全性及有效性。方法对228例左冠脉主干病变施行择期非体外循环冠脉搭桥的患者进行回顾性分析。根据术前5 d内是否停用氯吡格雷，将患者分为双联抗栓组及单纯应用低分子肝素组。比较2组患者术前不良心血管事件的发生(死亡、不稳定心绞痛、急性心肌梗死)、主动脉球囊反搏使用，及术后出血的发生情况。结果双联抗栓组术前不良心血管事件发生率显著低于低分子肝素组，前者术后出血量和输血量略多于后者，但2组之间主动脉球囊反搏使用、术后消化道出血、脑出血、开胸止血发生率、正性肌力药的使用、监护时间差异无统计学意义(P>0.05)。结论对于左冠脉主干狭窄拟行择期CABG术患者，在应用低分子肝素抗凝的基础上，术前5 d内继续应用氯吡格雷与降低术前心血管事件呈相关性，且不增加严重出血风险。

冠脉搭桥术；氯吡格雷；左冠脉主干狭窄

左冠脉主干狭窄的冠心病患者因心肌缺血范围大，是冠状动脉搭桥术(CABG)的手术指征之一[1,2]，此类患者应该选择急诊还是择期手术存在不同的观点[3,4]。冠脉造影后急诊手术虽然有利于尽快重建血运，但急诊手术住院死亡率高于择期冠状动脉旁路移植术[5,6]。目前，临床上除了部分药物难以控制频繁心绞痛、PCI不成功的左冠脉主干狭窄、合并右冠脉闭塞的左冠脉主干严重狭窄等患者因为极易发生猝死需要冠脉造影后急诊手术外，多数患者为限期或择期手术[7]。但择期手术前需要持续抗凝治疗。以往采用单纯皮下注射低分子肝素，但在临床发现容易发生心血管不良事件。然而，目前我国尚无评价对于左冠脉主干病变择期手术患者采用联合应用低分子肝素+氯吡咯雷的抗凝方案的研究，本研究旨在通过回顾性分析评价对于左冠脉主干狭窄患者择期非体外循环CABG患者，术前5 d内在应用低分子肝素的基础上合用氯吡格雷的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年8月至2011年12月在我科因左冠脉主干狭窄拟行择期非体外循环CABG的患者228 例。纳入标准：冠脉造影示左冠脉主干狭窄≥75%，拟行择期非体外循环CABG术。如有以下任何一种情况，该患者将排除参与研究：冠脉造影后行急诊CABG术；既往有消化性溃疡、脑出血病史；术中改用体外循环。

1.2 方法

1.2.1 所有患者入院后抽静脉，血糖、心肌标记物、肌酐(Cr)、均采用标准方法测量。采集病史，包括高血压、糖尿病史、吸烟史、用药史。所有患者常规限制活动、持续低流量吸氧、口服硝酸酯类药物和应用倍他乐克控制心率在60～80次/min 以降低心肌耗氧量等系统治疗方案。术前术后常规口服抑制胃酸分泌药物并检查头部CT。

1.2.2 手术及围术期处理：所有患者均在全麻非体外循环下完成冠状动脉旁路移植手术。肝素化(1 mg/kg)，保持ACT(激活全血凝固时间)>300 s，先吻合大隐静脉桥近端吻合口，使用乳内动脉或大隐静脉与左前降支吻合，其余桥血管使用大隐静脉作序贯吻合。利用心表固定器对冠脉吻合部位作局部固定，结合头低位和手术床右倾充分显露靶血管。切开冠脉前仅阻断切口近端血流，用7-0prolene或8-0prolene线连续缝合远端吻合口。术毕用桥血管流量仪测定桥血管和吻合口的通畅性。术中通过外科严密止血、鱼精蛋白中和肝素使ACT在正常范围、常规自体血回输等方法减少出血量，不使用止血药。术后患者在重症监护室常规应用质子泵抑制剂等抑制胃酸药物。当红细胞压积≤25%时输悬红，血小板低于50 000/μl时输血小板。患者术后常规放置胃管，监测有无消化道出血。

1.2.3 围术期抗栓治疗：所有患者术前均停用阿斯匹林，皮下注射低分子肝素(1 000 U/10 kg，2次/d)。部分患者术前口服氯吡格雷(75 mg，1次/d)。CABG术前5 d内口服氯吡格雷的患者定义为双联抗栓组，其他患者为低分子肝素组。术后第2天开始应用阿司匹林或其他药物抗血小板治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 记录术前心血管事件的发生：包括死亡、不稳定心绞痛、入院后术前新发急性冠脉综合征和急性心肌梗死、因严重心绞痛或心力衰竭需要使用主动脉内球囊反搏(IABP)。

1.3.2 记录术中和术后24 h患者有无出血严重并发症，包括消化道出血、颅内出血。记录术后心包纵隔引流管总量，如术后心纵引流每小时>200 ml，且连续3 h则需要开胸止血。记录术中术后输血制品(悬红、血小板)量。

1.3.3 开胸止血指征：术后前3 h或者连续3 h平均每小时出血量>200 ml(术中证实为吻合口或桥血管出血等外科技术原因导致出血的患者除外)。消化道出血诊断标准为具备下列三项之一：术后新出现的胃液潜血阳性或呕血，术后新出现的便潜血强阳性，黑便、柏油样便或血样便。有头痛、呕吐、半侧肢体偏瘫等的患者行头部CT检查，并与术前进行对比，由专科医师确诊有无脑出血。

2 结果

2.1 基线特征 入选的228例因左主干病变行off-pump CABG的患者中，低分子肝素组患者174例(76.3%)，双联抗栓组54例(23.7%)，2组年龄、性别比、体重、糖尿病患病率等差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者临床特征比较

指标双联抗栓组(n=54)低分子肝素组(n=174)P值年龄(岁)57±1060±11>0.05男/女(例)37/17128/46>0.05糖尿病史[例(%)]17(31.5)61(35.1)>0.05心梗史[例(%)]15(27.8)35(20.1)>0.05血红蛋白(g/dl)16±415±4>0.05肾功能不全(%)※6(11.1)23(13.2)>0.05血小板(万/dl)18±419±3>0.05体重(kg)75±672±9>0.05

注：※血肌酐(SCr)>2.0 mg/dl

2.2 CABG术特征 2组平均手术时间、机械通气时间、术后监护时间、住院时间、移植血管总支数、乳内动脉使用率、术后正性肌力药物使用率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者CABG术特征比较

指标双联抗栓组(n=54)低分子肝素组(n=174)P值移植血管支数(支)3.9±0.24.1±0.3>0.05乳内动脉桥[例(%)]30(55.6)103(59.2)>0.05手术时间(min)230±15210±20>0.05机械通气时间15.8±2.216.3±3.3>0.05术后正性肌力药使用率[例(%)]24(44.4)85(48.9)>0.05术后ICU时间38±3.334±4.2>0.05术后住院时间8.7±0.78.1±0.9>0.05

2.3 术前5 d内应用氯吡格雷的术前、术中心血管事件、出血发生风险 所有入选患者均痊愈出院，无死亡。与低分子肝素组相比，双联抗栓组术前不稳定性心绞痛发作、急性心肌梗死患者比例更低。双联抗栓组术后引流量、输悬浮红细胞量及血小板输入量高于低分子肝素组。消化道出血患者经过使用抑酸药，去甲肾上腺素冰盐水洗胃、胃管内注入凝血酶等治疗后好转，脑出血均为少量出血，术后停用抗凝药、镇静、头部低温、降颅压、使用神经营养药物治疗后好转。2组研究对象在应用主动脉球囊反搏、开胸止血、消化道出血、脑出血发生率等方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 术前5 d内应用氯吡格雷的术前、术中心血管事件及出血风险 例

3 讨论

冠状动脉左主干狭窄行择期手术，一方面医生可以对患者身体状态进行全面评估并作相应治疗和手术预案，降低手术风险；另一方面可使患者及家属在心理方面作充足的准备，有利于医患沟通减少医疗纠纷。但停用抗血小板药物会增加动脉硬化部位血栓形成的风险，血管狭窄严重的高危患者风险更大。为此我们在使用低分子肝素抗凝的基础上加用氯吡格雷。

氯吡格雷应用于冠心病患者的效果已得到多项研究证实。CURE研究发现应用氯吡格雷在每1 000例患者中能阻止10起冠脉搭桥术前缺血事件发生[8]。CAPRIE研究显示，氯吡格雷比阿司匹林能更有效地减少高危患者(已发生急性冠脉综合征、既往行冠脉搭桥或PCI、高脂血症、高血压、糖尿病等)缺血事件的发生[9]。本研究中低分子肝素+氯吡格雷治疗的患者术前心绞痛发作、急性冠脉综合征和心梗显著少于单纯应用低分子肝素的患者。

冠脉搭桥术前应用氯吡格雷是否增加手术出血的争论已持续很久。多项研究证实术前使用氯吡格雷会增加体外循环冠脉搭桥手术出血、输血量和开胸止血量[10-12]。但相反观点，一项1 628例连续冠脉搭桥患者的前瞻性研究[13]显示：虽然氯吡格雷组有更多的急诊手术，但无论是择期还是急症手术，术前应用氯吡格雷并未增加输血量和开胸止血的比例。Jae等[14]研究显示，术前2天内应用氯吡格雷不会增加择期非体外循环冠脉搭桥患者出血和输血量，而且考虑到off-pump术后增加凝血活性、持续的抗血小板治疗预防桥血管阻塞和缺血并发症带来的好处，建议择期off-pump术前采取适当的抗血小板治疗。

本研究中所有手术都在非体外循环下完成，避免了体外循环对血小板数量和功能的影响[15-17]，而且排除了外科因素导致的开胸止血(此类出血不该归因于术前抗血小板药物的使用)。此研究结果提示术后出血量和输血量略有增加，但不会增加开胸止血的发生率。因此术前联合抗凝患者术中止血要更严格，仔细检查吻合口、桥血管及手术创面，排除出血隐患，胸骨后脂肪组织充分结扎止血，一方面减少出血和输血量，同时也为术后早期抗凝创造条件。

Sabatine等[18]研究 表明术前使用氯吡格雷并不增加严重出血。本研究中，术前使用氯吡格雷也未增加严重消化道、颅内出血的发生。当然，在此类患者围术期应常规使用抑制胃酸过多分泌药物，对于术前应用氯吡格雷的高龄患者应更加注重血压控制。

在术前使用氯吡格雷与临床预后方面，Jee等[19]的研究证实在施行非体外循环冠脉搭桥患者中，术前应用氯吡格雷与否不影响其临床治疗结果，2组之间差异无统计学意义，这与本研究结果一致。

综上所述，虽然ACC/AHA2011指南中指出：如果临床可能的话，择期冠脉搭桥术前应停用氯吡格雷5 d[20]，但也要考虑到使用氯吡格雷预防心血管不良事件和桥血管早期闭塞的获益，要针对每个患者具体情况作出最终的决策。我们认为，对于血管狭窄严重的左冠脉主干病变患者应该在术前采用氯吡格雷加低分子肝素的抗凝方案，可以有效减少术前准备过程中心绞痛发作、急性冠脉综合征等缺血事件发生，虽然可能会使术后出血量和输血量略有增加，但不会增加严重出血发生，亦不会影响临床治疗结果。

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Effectandriskofapplyingclopidogrelbeforeelectivecoronaryarterybypassgraftinginleftmaindisease

LIBo,GUChengxiong,YANGJunfeng,etal.BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China

ObjectiveTo evaluate the safety and effect of applying LMWH(low molecular weight heparin)with clopidogrel before elective off-pump coronary artery bypass grafting in left main disease.MethodsRetrospective analysis of the 228 patients of left main coronary stenosis cases undertaking elective off-pump coronary bypass grafting.All patients were divided into clopidogrel group(combined with LMWH)and pure LMWH group(applying LMWH only).Compare the adverse cardiovascular events(death,unstable angina pectoris,acute myocardial infarction),and the post operation hemorrhage in both groups.ResultsIn clopidogrel group,the occurrence rate of adverse cardiovascular events was remarkably lower,while the postoperative bleeding amount and transfusion amount were a little more than those in LMWH group.There were no obvious differences on intra-aortic balloon pump using,gastrointestinal bleeding,cerebral hemorrhage,thoracotomy hemostasis rate,the using of positive inotropic drug and the staying time in ICU.ConclusionCompared with merely applying LMWH,combined applying clopidogrel with LMWH 5 days before elective off-pump coronary bypass grafting can relatively reduce preoperative adverse cardiovascular events in patients of left main coronary stenosis and do not increase the serious bleeding complication.

coronary artery bypass grafting；clopidogrel；Left main coronary artery stenosis

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.001

项目来源：国家自然科学基金资助项目(编号：81370436)

100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所心脏外科

顾承雄，100029 首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所心脏外科；

E-mail：Anzhenguo@sohu.com

R 543.3

A

1002-7386(2014)10-1445-04

2013-12-11)