新型2′,4′-二氯苯基-1,2,4-三唑噻二嗪衍生物的合成*

郑玉国,魏全鲜,邓 钊,吴 用,黄 勇,付如凯,周 莉

(兴义民族师范学院 绿色化学合成技术研究所 民族药用生物资源研究与开发实验室,贵州 兴义 562400)

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新型2′,4′-二氯苯基-1,2,4-三唑噻二嗪衍生物的合成*

郑玉国,魏全鲜,邓 钊,吴 用,黄 勇,付如凯,周 莉

(兴义民族师范学院 绿色化学合成技术研究所 民族药用生物资源研究与开发实验室,贵州 兴义 562400)

以乙腈为溶剂，碳酸钾为催化剂，4-(取代苯次甲亚胺基)-5-(2,4-二氯苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-硫酮与对硝基苄氯于78℃反应2h合成了5个新型的2′,4′-二氯苯基-1,2,4-三唑-1″,3″,4″-噻二嗪衍生物(3a～3e)，收率69%～82%，其结构经1H NMR,IR和元素分析表征。初步生物活性测试结果表明：在用药量为100mg·L-1时,3a～3e对黄瓜霜霉病、小麦白粉病、玉米锈病、黄瓜炭疽病、稻瘟病、蔬菜灰霉病均无抑制活性。

2,4-二氯苯基;1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪;合成;抑菌活性

含2,4-二氯苯基和1,2,4-三唑结构单元的衍生物具有广泛的生物活性[1-7]。1,3,4-噻二嗪衍生物也是重要的药物活性结构，具有止痛、消炎、抗菌、抗肿瘤、调节植物生长、杀虫和抗病毒等药理活性[8-12]。目前商品化杀菌剂中有很多含2,4-二氯苯基和1,2,4-三唑结构单元，如己唑醇、烯唑醇、苄氯三唑醇、糠菌唑、丙环唑、戊菌唑、戊环唑、呋醚唑、酰胺唑、氟醚唑、啶斑肟等。三唑酮、烯唑醇、腈菌唑、亚胺唑等含2，4-二氯苯基和1,2,4-三唑结构。

为了筛选新的杀菌剂，本文以乙腈为溶剂，碳酸钾为催化剂，4-(取代苯次甲亚胺基)-5-(2,4-二氯苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-硫酮(1a～1e)与对硝基苄氯(2)于78℃反应2h合成了5个新型的2′,4′-二氯苯基-1,2,4-三唑-1″,3″,4″-噻二嗪衍生物(3a～3e,Scheme 1)，收率69%～82%，其结构经1H NMR,IR和元素分析表征。初步生物活性测试结果表明：在用药量为100mg·L-1时,3a～3e对黄瓜霜霉病、小麦白粉病、玉米锈病、黄瓜炭疽病、稻瘟病、蔬菜灰霉病均无抑制活性。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-5型熔点仪(温度未校正);JEOL-ECX 400NMR型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);Prestige-21型红外光谱仪(KBr压片);Elementar Vario-III型元素分析仪。

1a～1e按文献[8]方法合成;其余所用试剂均为分析纯。

1．23a～3e的合成通法

在反应瓶中依次加入1a～1e5mmol，乙腈40mL及碳酸钾0.7g(5mmol)，搅拌下回流反应5min。慢慢加入20.86g(5mmol),回流反应2h(TLC检测)。倾入冷水中,静置析晶，过滤,滤饼干燥后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1]纯化得黄色晶体3a和白色晶体3b～3e，其实验结果见表1，表征数据见表2。

表1 3a～3e的实验结果和元素分析数据Table1 Experimental results and elemental analysis data of 3a～3e

表2 3a～3e的1H NMR和IR数据Table2 1H NMR and IR data of 3a～3e

续表2

Comp1HNMRδ(J/Hz)IRν/cm-13d8．09(d，J=8．8，2H，ArH)，7．78(s，1H，ArH)，7．72(d，J=8．8，2H，ArH)，7．63～7．57(m，3H，ArH)，7．34～7．25(m，4H，ArH，NH)，5．40(d，J=10．4，1H，SCH)，5．12(t，J=10．4，1H，NCH)3172，2946，1730，1598，1556，1479，1435，1373，854，6943e7．90(d，J=8．8，2H，ArH)，7．84(d，J=7．8，2H，ArH)，7．82(d，J=7．8，2H，ArH)，7．74(d，J=8．8，2H，ArH)，7．69～7．57(m，4H，ArH，NH)，5．42(d，J=10．4，1H，SCH)，5．07(t，J=10．4，1H，NCH)3167，2946，1676，1598，1557，1479，1437，857，696

2 结果与讨论

2．1 表征

以3a为例进行1H NMR分析。从表2可见，7.28质子峰归属NH，受CH偶合影响,裂分为双重峰(J=11.2Hz)；苯环上质子峰的化学位移(δ)在7.49～8.12,其中硝基苯环上4个质子的δ在8.12和7.74，由于受相邻质子耦合裂分为双重峰(J=8.8Hz)；NCH质子峰的δ在5.09,受N-H和S-CH质子耦合裂分为三重峰(J=10.3Hz)；S-CH受C-H的偶合影响,裂分为双重峰(J=10.0Hz),致使δ位于5.36处。

以3b为例进行IR分析。从表2可见，3b的特征官能团N-H吸收峰为3118cm-1，Ar-H的伸缩振动吸收峰为2936cm-1,在1598cm-1～1427cm-1有芳环的C=C骨架振动,C-S-C吸收位于672cm-1。其它化合物的谱图也体现了类似规律。

2．2 抗菌活性

测定了3a～3e对黄瓜霜霉病、小麦白粉病、玉米锈病、黄瓜炭疽病、稻瘟病、蔬菜灰霉病的抑菌活性。初步生物活性测试表明，在用药量为100mg·L-1时,3a～3e对上述病菌均无抑制活性。

[1] 陈文彬,张耀淇,金桂玉.α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-β-芳硫基取代苯丙醇的合成及其生物活性研究[J].合成化学,2003,11(1):32-36.

[2] 金钟,刘伟,胡燕,等.1-(1-甲氧基-1-二茂铁基-3-芳基-丙烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑类衍生物的合成及生物活性研究[J].有机化学,2005,25(8):972-976.

[3] 孙晓红,陶燕,刘源发,等.3-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮席夫碱的合成及生物活性研究[J].化学学报,2008,66(2):234-238.

[4] 赵培亮,章博,王亚洲,等.含1,2,4-三唑杂环的新型Strobilurins衍生物的合成及杀菌活性[J].有机化学,2008,28(5):875-880.

[5] 魏学,郑玉国,薛伟,等.1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类衍生物合成及抗病毒活性研究[J].合成化学,2010,18(5):595-598.

[6] Liu J B，Li L C，Dai H，etal.Synthesis and biological activities of new 1H-1,2,4-triazole derivatives containing ferrocenyl moiety[J].J Org Chem，2006,(691):2686-2690.

[7] 沙家俊,张敏恒,姜雅君,等.国外新农药品种手册[M].北京:化学工业出版社,1993.

[8] 郑玉国,薛伟,郭晴晴,等.5,6-2H-1,2,4-三[3,4-b][1,3,4]噻二嗪衍生物的合成及抗癌活性[J].有机化学，2011,31(6):912-916.

[9] 惠新平,张艳,许鹏飞,等.新型3-取代-6-(4-氯苯基)-7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1′,2′,4′-三唑[3,4-b]-1″,3″,4″-噻二嗪衍生物的合成及抗菌活性[J].有机化学,2005,25(6)：700-704.

[10] Holla B S，Rao S B，Sarojini B K，etal.Synthesis and studies on some new fluorine containing triazolothiadiazines as possible antibacterial,antifungal and anticancer agents[J].Eur J Med Chem,2006,41:657-663.

[11] Zafer A K，Gulhan Z，Ahmet O，etal.New triazole and triazolothiadiazine derivatives as possible antimicrobial agents[J].Eur J Med Chem,2008,43(1):155-159.

[12] Karegoudar P，Prasad D J，Ashok M，etal.Synthesis,antimicrobial and anti-inflammatory activities of some 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines bearing trichlorophenyl moiety[J].Eur J Med Chem，2008,43:808-815.

SynthesisofNovel2′,4′-Dichlorophenyl-1,2,4-triazolothiadiazineDerivatives

ZHENG Yu-guo, WEI Quan-xian, DENG Zhao,WU Yong, HUANG Yong, FU Ru-kai, ZHOU Li

( Institute of Green Chemistry-Synthesis Technology,Key Laboratory of Research and Development of Ethnomedicinal Biological Resources,Xingyi Normal University for Nationalities,Xingyi 562400,China)

Five novel 2′,4′-dichlorophenyl-1,2,4-triazolothiadiazine derivatives(3a～3e)were synthesized by reaction of 4-(substituted benzylideneamino)-5-(2,4-dichlorophenyl)-2H-1,2,4-triazole-3(4H)-thione with 1-(chloromethyl)-4-nitrobenzene using K2CO3as the catalyst and acetonitrile as the solvent at 78℃ for 2h.The yield were 69%～82% and the structures were characterized by1H NMR,IR and elemental analysis.The preliminary bioassay tests indicated that3a～3eexhibited no inhibitory activities onPseudoperonosporacubensis，E.Graminisfsp.tritici，P.zeae，Colletotrichumlagenarium，PoryzaeandBotrytiscinereaPersat 100mg·L-1.

2,4-dichlorophenyl;[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine;synthesis;antigungal activity

2014-01-02

贵州省教育厅自然科学研究项目(黔教科2010090);2011年贵州省高等学校教学质量与教学改革工程资助项目{黔教高发[2011]281号}；2012年贵州省高等学校教学质量与教学改革工程资助项目{黔教高发[2012]426号}；2013年贵州省高等学校教学质量与教学改革工程资助项目{黔教高发[2013]446号}；2013年贵州省专业综合改革试点项目{黔教高发[2013]446号}；兴义民族师范学院自然科学重点资助项目(llxyy202)

郑玉国(1982-),男,汉族,山东寿光人,副教授,主要从事新农药的创制研究。E-mail:yuguobaolong@163.com

O626；O621．3

A

1005-1511(2014)04-0510-03