胆汁与血清肿瘤标志物检测对胆胰恶性疾病的诊断价值

孟祥博,李丹丹,张 斌

(吉林大学中日联谊医院 内镜中心，吉林 长春130033)

胆胰恶性疾病起病隐匿，与良性疾病鉴别有时较难，预后较差，若能对其进行早期定性诊断，则可改善预后。本文采用逆行性胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)技术，采集胆胰良恶性疾病胆汁，联合检测胆汁、血清肿瘤标志物含量，初步探讨肿瘤标志物对胆胰恶性疾病的诊断价值。

1 材料和方法

1.1研究对象①良性组：包括胆管结石23例、Oddi括约肌失调3例、胆囊结石2例、胰管结石1例、急性渗出性胰腺炎1例、慢性胰腺炎1例、慢性胆囊炎1例、原发性硬化性胆管炎1例及医源性胆管损伤1例，共34例。其中男性20例，女性14例，平均年龄61岁。②恶性组：包括胆管癌5例及胰管癌1例，共6例。其中男性4例，女性2例，平均年龄69岁。

1.2方法应用化学发光免疫分析法分别测定40例患者胆汁及血清AFP、CEA、CA19-9及CA72-4的含量。通过统计学分析获得对胆胰恶性疾病有诊断价值的肿瘤标志物，并以其单独或联合测定的方式绘制受试者工作特征(ROC)曲线。其中联合测定应用预测概率法，即以胆胰恶性疾病为因变量，以肿瘤标志物的全部可能组合为协变量，应用二元Logistic回归方法求得预测概率，绘制预测概率的ROC曲线即肿瘤标志物联合测定的ROC曲线。比较ROC曲线下的面积、约登指数最大时的灵敏度及特异度。应用IBM SPSS Statistics 21软件进行以上统计分析，各项肿瘤标志物之间比较采用独立样本Mann-Whitney U检验。

2 结果

各项肿瘤标志物除恶性组血清CA19-9外均非正态分布，良恶性组胆汁及血清肿瘤标志物中位数及四分位数间距见表1。

表1 良恶性组胆汁及血清肿瘤标志物测定结果

良性组胆汁AFP比良性组血清AFP低(P<0.001)；恶性组胆汁AFP比恶性组血清AFP低(P=0.010)；良性组胆汁CEA比良性组血清CEA高(P=0.004);良性组胆汁CA19-9比良性组血清CA19-9高(P<0.001)；良性组CA72-4、恶性组CEA、恶性组CA19-9及恶性组CA72-4，胆汁与血清比较无统计学意义(P>0.05)。

良性组胆汁CA72-4比恶性组胆汁CA72-4低(P=0.019)；良性组血清CA19-9比恶性组血清CA19-9低(P=0.049)；胆汁AFP、胆汁CEA、胆汁CA19-9、血清AFP、血清CEA及血清CA72-4，良性组与恶性组比较无统计学意义(P>0.05)。

当约登指数最大时，胆汁CA72-4的界值为2.36 U/ml，以此为诊断标准对胆胰恶性疾病的诊断价值见表2及图1；当约登指数最大时，血清CA19-9的界值为109.77 U/ml，以此为诊断标准对胆胰恶性疾病的诊断价值见表2及图1；以胆汁CA72-4(X1)及血清CA19-9(X2)为影响因素预测胆胰恶性疾病时，得Logistic回归方程：Y=1/{1+exp[-(-2.274+0.034X1+0.002X2)]}，当约登指数最大时，Y的界值为103.46×10-3，以此为诊断标准对胆胰恶性疾病的诊断价值见表2及图1。

表2 胆汁CA72-4与血清CA19-9单独及联合对胆胰恶性疾病的诊断价值

3 讨论

胆汁中AFP对胆胰疾病诊断价值不大。全部40例胆汁AFP有20例低于仪器可测最小值(0.4 μg/L)，尽管该20例胆汁AFP以0.4 μg/L参与统计分析，但是无论良性组(P<0.001)还是恶性组(P=0.010)，胆汁AFP仍然低于血清AFP，说明AFP在胆汁及血清分布上不同，胆汁AFP较低，测定较难，胆汁AFP对胆胰疾病诊断价值不大。良性组胆汁AFP与恶性组胆汁AFP比较无统计学意义，良性组血清AFP与恶性组血清AFP比较无统计学意义，说明AFP不能用于鉴别胆胰良恶性疾病。

良性组胆汁CEA比良性组血清CEA高(P=0.004)，说明胆胰良性疾病可能产生CEA并分泌到胆汁中。Akdogan M.等报道，胆管良性梗阻胆汁CEA为21.08±48.6 μg/L,胆管恶性梗阻胆汁CEA为160.8±457.8 μg/L，二者比较无统计学意义；胆管良性梗阻血清CEA为1.8±1.6 μg/L，胆管恶性梗阻血清CEA为38.6±115.8 μg/L，二者比较有统计学意义[1]。Buffet C.等报道胆胰良性疾病胆汁CEA(35.7±8.7 μg/L)比胆胰恶性疾病胆汁CEA(268±85.5 μg/L)低[2]。本文良恶性组胆汁CEA之间及良恶性组血清CEA之间比较均无统计学意义(P>0.05)，与上文报道不完全相同，有待扩大样本量后进一步研究。

图1 胆汁CA72-4与血清CA19-9单独及联合诊断胆胰恶性疾病的ROC曲线

文献报道CA19-9是E-选择素的配体[3-6]。良性组胆汁CA19-9比良性组血清CA19-9高(P<0.001)，说明胆胰良性疾病可能产生CA19-9并分泌到胆汁中。有作者报道，胆道良性病变组胆汁CA19-9为886.02±100.26 U/ml，胆道恶性病变组胆汁CA19-9为6909.35±819.15 U/ml ，二者比较有统计学意义[7]。另有人报道，胆道良性病变组胆汁CA19-9为5394.46±646.89 U/ml，胆道恶性病变组胆汁CA19-9为15873.33±6831.21 U/ml，二者比较有统计学意义；胆道良性病变组血清CA19-9为13.38±2.59 U/ml，胆道恶性病变组血清CA19-9为290.31±5.31 U/ml，二者比较有统计学意义[8]。本文40例胆汁CA19-9中由于有33例大于仪器可测最大值(1200.00 U/ml)，其中良性组34例中有28例，恶性组6例中有5例，导致只能大致判断胆汁CA19-9，无论良性组还是恶性组，其值大于1200.00 U/ml，而不能通过统计分析其具体数值得到其他结论，这也可能是本文良恶性组胆汁CA19-9比较无统计学意义(P>0.05)的原因，因此，应该稀释胆汁样本足够倍数后再测定CA19-9具体数值，进而进行统计分析。本文40例血清CA19-9中只有2例没有具体数值，良性组血清CA19-9比恶性组血清CA19-9低(P=0.049)。

通过ROC曲线下面积可知，联合预测比单项检测胆汁CA72-4或血清CA19-9的诊断价值大，所谓联合预测，就是在不能利用金标准进行诊断时，综合利用多项测定指标进行诊断。本文良恶性组胆汁及血清比较有统计学意义者只有胆汁CA72-4及血清CA19-9，所以本文联合预测是综合二者诊断胆胰恶性疾病。虽然单项检测也有较高的诊断价值，例如以血清CA19-9>100 U/ml诊断胆管恶性狭窄，敏感性为45.0%，特异性为88.2%，ROC曲线下面积为0.858，95%CI为0.758～0.958[9]，但是利用联合预测可以达到更高的诊断价值[10-12]。本文利用联合预测诊断胆胰恶性疾病的敏感性为100.0%，特异性为66.7%，ROC曲线下面积为0.867，95%CI为0.714～1.000，对筛选胆胰恶性疾病有参考价值。

综上所述，AFP及血清CA72-4对胆胰疾病诊断价值不大，CEA及胆汁CA19-9有进一步研究的意义，综合胆汁CA72-4及血清CA19-9的联合预测对筛选胆胰恶性疾病有参考价值，且高于其单独诊断价值。

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