阿司匹林联合华法林对冠心病合并心房纤颤患者的安全性和有效性分析

潘建生,方汉云,李碎朋,陈 勇

0 引言

冠心病(Coronary heart disease，CHD)是心房纤颤(Atrial fibrillation，AF)患者常见的并发症[1]，房颤患者由于血流动力学发生改变，血栓容易形成，长期进行抗凝和抗血小板治疗是预防发生栓塞事件的有效方式。但是抗凝治疗和抗血小板治疗并不能互相替代，故在对冠心病合并房颤患者进行抗血栓治疗时，应当综合考虑治疗的有效性和安全性，选择最为合理的用药方案[2]。为此，本研究对阿司匹林联合华法林对冠心病合并房颤患者的有效性和安全性进行了相关的研究，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年8月至2013年8月我科收住院的46例冠心病合并房颤患者，按照治疗方式的不同分为观察组和对照组。观察组23例，男13例，女10例；年龄67～81岁，平均年龄(76.4±4.3)岁；CHA2DS2-VASc评分平均(5.7±1.2)分；平均体重(56.4±4.5)kg；予以阿司匹林联合华法林联合用药治疗。对照组23例，男12例，女11例；年龄66～82岁，平均年龄(78.2±5.1)岁；平均体重(55.2±4.3)kg；CHA2DS2-VASc评分平均(5.6±1.1)分；予以华法林单药治疗。两组患者的年龄、性别、体重、病情严重程度等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选取 纳入标准[3]：(1)符合冠心病诊断标准(冠状动脉造影证实狭窄≥50%)；(2)符合AF诊断标准；(3)年龄≥65岁；(4)欧洲心脏病学会(ESC)房颤指南(2010)CHA2DS2-VASc评分≥2分；(5)ESC房颤指南(2010)HAS-BLED评分<3分。排除标准[4]：(1)心脏瓣膜发生病变；(2)CHA2DS2-VASc评分<2分；(3)HAS-BLED评分≥3分；(4)半年内脑卒中、短暂性脑缺血发作病史；(5)脑、消化道、呼吸系统半年内出血史；(6)阿司匹林、华法林药物过敏史；(7)伴有严重的肝肾功能不全；(8)与试验目的无关的使用抗血小板和抗凝药物；(9)其他不适宜入选的情况。

1.3 方法 两组患者完善相关检验检查。对照组给予华法林片(上海降九福药业有限公司，规格2.5 mg/片)，INR控制目标为：1.6～2.0，药物用量从1.25 mg开始，于晚间口服，服药前后1 h内禁食物和药物；INR复查时间：第3天开始第1次，以后1次/周，1个月后改为1次/月，6个月后1次/2月，至试验结束。观察组在对照组基础上加用拜阿司匹林(德国拜耳公司，规格100 mg/片)，每天服用100 mg，余治疗同对照组。两组定时就诊，观察血常规、凝血及肾功能(分别于治疗前，治疗后1、3、6、12个月查内生肌酐清除率)变化。两组随访1年，比较两组的血栓发生率[脑梗死、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、其他部位动脉血栓栓塞(肢体动脉，肾动脉，肠系膜动脉)]、出血发生率(脑出血、咯血、明显的或隐性的胃肠道出血、鼻出血、肉眼血尿、皮肤黏膜出血)以及对患者肾功能的影响，分析随访结果。

1.4 评价标准 (1)CHA2DS2-VASc评分标准[5]：①充血性心力衰竭；②高血压；③年龄65～74岁；④糖尿病；⑤血管疾病；⑥性别(女性)；⑦卒中/TIA/血栓栓塞；⑧年龄≥75岁。其中①～⑥每项1分，⑦、⑧每项2分，最高总分9分。(2)HAS-BLED评分标准[6]：①高血压；②脑卒中；③出血史；④INR不稳定；⑤年龄≥65岁；⑥肝功能异常(转氨酶较正常值上限升高3倍)；⑦肾功能异常(血肌酐>200 μmol/L)；⑧酒精滥用；⑨特殊联合用药。每项1分，最高总分9分。>3分即需要调整抗凝药。(3)肾功能评价[7]：内生肌酐清除率(Ccr)正常值为80～120 mL/min；①肾小球滤过功能减退：低于参考值的80%；②肾功能轻微损害：50～70 mL/min；③肾功能中度损害：31～50 mL/min。

2 结果

2.1 两组血栓栓塞事件发生情况 两组总血栓发生率、脑血栓发生率、心肌梗死发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组血栓栓塞事件发生情况比较(例，%)

2.2 两组出血事件发生情况 两组出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组出血事件发生情况比较 (例，%)

2.3 两组肾功能情况比较 两组1年后内生肌酐清除率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组Ccr情况比较

3 讨论

房颤是临床中老年人常见的心血管疾病，也是心律失常最为常见的类型[8]。老年人作为房颤的高发人群，房颤导致的脑卒中发病率也较高[9]。有研究表明，持续性或永久性房颤患者血栓的发生率显著高于阵发性房颤。通过循证医学已证实，有效的抗凝治疗可显著降低患者脑卒中的危险系数。临床已经将有效的抗凝治疗作为房颤患者常规的基础治疗。房颤最常见的合并症是冠心病，房颤约三分之一的合并症都是冠心病[10]。抗凝是房颤患者预防发生脑卒中的首要目的，华法林虽然为抗凝的首选药物，但实际上其在临床上使用较少，主要原因在于其易发脑出血，且频繁的检测INR值使其使用存在较大不便。

华法林属于香豆素抗凝药，是一种间接抗凝药，地体内维生素K有拮抗作用。华法林只在体内发生作用，而在体外无生物活性，起效时间约为36～48 h。华法林的作用机制是通过竞争性抑制肝脏全盛维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅺ以及抗凝蛋白C的合成，从而阻碍了上述凝血因子Y羧化的过程，使这些凝血因子的前体特质不能活化，并降低血清中D-二聚体浓度，进一步达到抗栓作用[11]。本药物的作用是通过抑制羟基化酶，对已经合成的内源性凝血因子无效，发挥作用需体内凝血因子消耗后才能发挥抗凝效果，故在人体内起效比较缓慢，但作用时间长，且其治疗效果极易受其他药物和患者饮食情况的影响。有研究报道，老年非瓣膜病AF患者的INR控制在1.6～2.5较为适宜。

阿司匹林是一种抗血小板的基础用药，口服后吸收快，在血液中约1～2 h可达血药浓度高峰，且作用持续时间可达血小板的整个生存期。其主要作用是抗血小板聚集作用，其机制主要是阿司匹林与环氧化酶(COX)中的COX-1活性部位多肽链发生不可逆的乙酰化，从而使COX失去活性，继而阻断了AA转化为血栓烷A2(TXA2)，而TXA2具有促进血小板聚集的作用，故服用阿司匹林可防止血小板的聚集。研究表明，对COX-1的抑制作用与剂量无关；大量临床经验表明，75～150 mg/d是阿司匹林发挥抗栓作用的最佳浓度。阿司匹林作用强，临床广泛用于抗炎、镇痛、抗风湿、抗血小板等治疗[12-13]，但同时阿司匹林也具有较多的不良反应。阿司匹林的不良反应以胃肠道常见，较为严重的可发生溃疡、出血，甚至死亡。故当出现消化道损伤时，应在进行风险评估后根据损伤程度决定给与抑酸和保护胃黏膜等治疗或者停药。

临床上对于冠心病合并房颤的患者常采用阿司匹林、华法林、氯吡格雷三联治疗[14]；也有采用阿司匹林联合氯吡格雷或华法林联合氯吡格雷二联治疗，治疗效果均得到了临床的肯定，但阿司匹林联合华法林二联治疗的研究较少[15-16]。

对于稳定的冠心病患者，如果房颤可能发生血栓达到高危，可使用华法林(INR2.0～3.0)单药治疗；而对于中、高危发生血栓栓塞，且不适宜进行华法林抗凝治疗者，可使用阿司匹林+氯吡格雷。但有研究报道，阿司匹林和氯吡格雷二联方案的出血发生率高于单独使用阿司匹林，故在不适宜使用华法林治疗的中高危出血患者，可使用阿司匹林或者氯吡格雷单药治疗。

冠心病合并房颤的三联治疗是联合使用阿司匹林、华法林、氯吡格雷三种药物，有相关研究报道，使用三联抗栓治疗的每年人均出血率为21%～37.2%，主要出血事件的发生率为11.5%～28%[17]。如果要使用三联进行抗栓治疗，需要特别注意定期对患者的凝血进行监测，定期(每周)检测患者INR值，应将其控制在2.0～2.5[18]。而阿司匹林的用量可以控制在100 mg/d。此外，应当关注患者胃肠道出血情况，根据病情的变化改变用药的剂量。

华法林的清除基本上是在肝脏进行。肝细胞内含有细胞色素P450酶，它可以对华法林进行代谢；只有很少部分的华法林未经代谢随尿液排出体外。华法林可以改善血管内皮的功能以及改善血液的高凝状态，从而使微循环状态得到改善，肾小球循环阻力下降，肾血管血流量增加，缺氧改善，肌酐清除率上升。而阿司匹林属于非选择性环氧合酶抑制剂，长时间服用会对肾功能产生一定程度上的损害。其原因在于阿司匹林能够对前列腺素的合成产生抑制，使肾脏局部的血流降低，肾脏血管收缩、肥厚、发生剥离样变等，使肾脏的滤过率降低，从而对肾脏造成缺血性损伤。

本研究结果表明，联合用药组栓塞总发生率、总出血率、肾功能方面，差异无统计学意义。该种二联方式治疗冠心病合并房颤的脑血栓发生概率较低，出血风险较小，对肾功能也没有严重损害，但没有统计学意义，且对于心脏血栓的发生机率没有明显减低，故不建议临床使用。

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