强阿片药物对阿片耐受的晚期癌症患者肝功能的影响

王晓芳，王玉梅

0 引言

30%～70%的晚期癌症患者存在疼痛，其中中重度疼痛的发生率为40%～50%，重度疼痛的发生率为25%～30%[1]。癌症中晚期的疼痛治疗，目前仍以阿片类控制为主，按WHO三阶梯止痛治疗原则，强阿片类药物是控制中重度癌痛的金标准[2-3]。目前,我国癌痛治疗的现状为：①多数地区癌痛治疗处于普及阶段；②普遍存在止痛治疗不充分现象；③临床医师对止痛药物认识不足，缺乏足够使用经验；④开始重视个体化治疗，但缺乏可供参考的询证医学证据。

强阿片类药物存在身体依赖、精神依赖、过度镇静及呼吸抑制等严重的不良反应。这些不良反应在不规范应用以上药物及药物滥用时比较常见。由于患者、家属缺乏癌痛治疗知识，医护人员忽视疼痛治疗，癌痛规范化治疗知识不足，缺少循证医学证据，在应用强阿片类药物时，尤其是肿瘤晚期患者需要止痛治疗时，患者、家属及医护人员均顾虑重重。吗啡、羟考酮及芬太尼等药物均经肝脏代谢，针对普遍关注的应用阿片类药物的安全性问题，本文选取肝功能水平为研究指标，探讨应用阿片类药物对肝功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2011年1月至2013年12月于我院宁养病房首次住院后使用强阿片类药物30 d及以上的晚期恶性肿瘤患者52例(恶性肿瘤诊断均经病理或物理检查证实)。男28例，女24例，年龄48～83岁，平均(67.44±10.15)岁。

所有患者在用药初期均有中重度疼痛，并严格按照三阶梯止痛原则及美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)成人癌痛治疗指南中国版的方法，接受系统规范的镇痛治疗。统计患者的疼痛情况、强阿片类药物使用情况、用药时间、用药前、用药后1周、2周、1个月以及住院期间最后一次化验时肝功能水平。患者的强阿片类药物用量按照NCCN成人癌痛治疗指南中国版阿片类药物的剂量转换标准进行换算。具体转换方法见附表。

患者初始时使用羟考酮镇痛19例、芬太尼透皮贴剂镇痛31例、吗啡即释片镇痛2例，均使用吗啡即释片作为爆发痛解救药，最小用量60 mg/d，最大用量720 mg/d，平均(102.12±97.16)mg/d。患者在院期间经及时评估、及时调整用药，均缓解至轻度至无痛状态。最终使用羟考酮镇痛11例、芬太尼透皮贴剂镇痛40例、吗啡即释片镇痛1例，均使用吗啡即释片作为爆发痛解救药，最小用量60 mg/d，最大用量1 440 mg/d，平均(258.46±246.12)mg/d。

表1 根据单次剂量研究，与吗啡相比，不同阿片类药物口服及肠外给药的等效剂量换算表

1.2 不同系统的晚期恶性肿瘤 其中头颈部肿瘤3例(舌癌1例、鼻咽癌1例、喉癌1例)，肺癌13例，乳腺癌1例，消化系统肿瘤27例(胃癌6例、肝癌3例、胆管癌1例、十二指肠癌1例、胰腺癌7例、结直肠癌9例)，泌尿系肿瘤5例(肾癌1例、前列腺癌3例、膀胱癌1例)，妇科肿瘤3例(宫颈癌2例、子宫癌肉瘤1例)，血液系统肿瘤(骨髓瘤1例)。其中1例同时患有前列腺癌及结肠癌。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件包进行统计学分析，用药前后肝功的比较使用配对样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 吗啡使用时间 52例患者于我院首次住院后，使用强阿片类药物达到耐受剂量的时间最长为249 d，最短为26 d，平均(74.98±53.32)d。

2.2 长期使用阿片类药物对患者肝功能的影响 在患者用药期间监测血清肝功能的各项指标，用药后1周、2周、1个月及患者在院期间最后一次化验的血清肝功能指标与用药前分别进行配对t检验，用药1周后各组P值均>0.05，差异无统计学意义。用药2周后谷丙转氨酶组P值<0.05，差异有统计学意义，余各组P值均>0.05，差异无统计学意义。用药1个月后，各组P值均>0.05，差异无统计学意义。出院前最后一次监测中，谷草转氨酶、直接胆红素、间接胆红素组P值均<0.05，差异有统计学意义。

对肝癌及存在肝转移的患者用药后1周、2周、1个月及患者在院期间最后一次化验的血清肝功能指标与用药前分别进行配对t检验，用药1周后直接胆红素组P值<0.05，差异有统计学意义，余各组P值均>0.05，差异无统计学意义。见表2。

对最终每日使用强阿片类药物超过300 mg的患者用药后1周、2周、1个月及患者在院期间最后一次化验的血清肝功能指标与用药前分别进行配对t检验，用药1周后直接胆红素组P值<0.05，差异有统计学意义，余各组P值均>0.05，差异无统计学意义。见表3。

表2 52例晚期癌症患者使用强阿片类药物各时期肝功能指标的变化

表3 肝癌及存在肝转移患者用药各时期肝功能指标的变化

表4 最终使用强阿片类药物超过300 mg/d用药各时期肝功能指标的变化

3 讨论

癌痛规范化治疗包括全面的癌痛评估、个体化的治疗方法、患者及家属宣教等各方面。尽管影响疼痛评估和处理的因素是多方面的，但根据我国目前的情况，患者不愿主动报告疼痛情况，专业的医护人员对阿片类药物存在误解，仍然是疼痛评估和处理的主要障碍[4-6]。药物镇痛对于绝大多数晚期癌性疼痛患者来说是唯一可能接受并可受益的治疗方法，合理用药可使大多数患者的疼痛得到缓解[7-8]。

由于强阿片类药物无非甾体药物及弱阿片药物的“天花板效应”，因此，强阿片类药物成为晚期癌症治疗的基本用药。根据美国食品药品监督管理局(Food and drug administration,FDA) 标准,阿片耐受是指已经按时服用阿片类药物至少1 周以上,且每日总量至少为口服吗啡50 mg、羟考酮30 mg、氢吗啡酮8 mg、羟吗啡酮25 mg 或其他等效药物,芬太尼贴剂剂量至少为25 g/h；不满足上述持续止痛时间及剂量要求时定义为阿片未耐受。 本次研究中，所有患者均达到阿片耐受标准，在使用阿片耐受剂量1周、2周及1月后，患者肝功能各项指标(除谷丙转氨酶)水平变化均无显著差异，但住院期间最后一次监测与用药初期肝功能指标比较时，谷草转氨酶、直接胆红素、间接胆红素水平存在差异。

有最后一次肝功能水平结果的患者42例，其中谷草转氨酶及直接胆红素水平升高大于正常水平1倍的患者10例，6例存在肝转移，2例为胰腺癌患者，2例为肺癌患者。余患者转氨酶水平虽有变化，但均未达正常水平1倍。间接胆红素水平升高大于正常水平1倍的患者4例，其中2例存在肝转移，2例为胰腺癌患者。这4例患者的肝功能其他指标水平亦显著升高。余患者间接胆红素水平虽有变化，但均未达正常水平1倍。考虑患者最终出现肝功能水平的变化为病情进展、肝脏功能衰退所致。而患者在用药2周后谷丙转氨酶水平较用药前降低，且存在统计学差异，考虑原因为：在给予止痛药物的同时，我们对已存在肝功能异常的患者使用保肝药物治疗；其他如抗感染、营养补液等治疗手段，在病程初期对患者一般状态改善起到积极作用。

在临床实践中，医生在选择应用药物时，需考虑药物对肝功能损伤的可能性。尤其当药物需用在患有肝癌或肝转移的患者时，更需慎重考虑。吗啡、羟考酮及芬太尼等药物均经肝脏代谢，对于肝脏功能异常的患者以上药物时，由于存在药物蓄积，加重呼吸抑制等不良反应的发生。本研究中，对21例确诊为肝癌或存在肝转移的患者用药前后血清肝功能(除直接胆红素)水平进行了对比，用药前后肝功能水平差异无统计学意义。本组患者使用强阿片类药物的最终剂量为60～480 mg/d，使用时间为26～162 d，均无呼吸抑制等严重不良反应发生。

本研究中，使用大剂量吗啡的患者18例，超大剂量吗啡患者4例，患者的肝功能(除直接胆红素)各项指标在用药后1周、周、1个月及出院前最后一次监测与用药初期相比较均无显著改变。一般认为，大剂量吗啡为口服吗啡(或其等效量)≥300 mg/d，而≥600 mg为超大剂量[9]。由于临床医生普遍缺乏长期大量应用强阿片类药物的经验，患者止痛效果不佳且阿片类药物使用剂量较大时，医生常常顾虑重重，同时患者及家属也抗拒进一步加大阿片类药物用量，导致治疗不充分，达不到满意的治疗效果。本研究结果证实，经过合理、规范地应用强阿片类药物，患者可以在有效镇痛的同时不引起明显的肝功能损伤。

本研究中患有肝癌或肝转移的患者以及最终使用吗啡量超过300 mg/d的患者在用药1周后直接胆红素水平存在显著差异，这一情况需引起注意。众所周知，强片类药物引起的不良反应常见于用药初期或药物过量时，而吗啡能促使胆道括约肌收缩，引起胆系内压上升，对胆红素水平造成影响。因此，在使用强阿片类药物过程中强调需检测患者肝功能水平。

综上所述，本研究中大部分患者(44/52)均为在病程终末期接受吗啡耐受剂量甚至大剂量强阿片类药物治疗。在其用药期间对肝功能水平监测，发现在用药2周及1月内肝功能各项指标在用药前后无显著改变，为临床长期应用强阿片类药物的安全性提供了支持。但仍需注意的是，尽管这些患者在用药初期均无显著肝功能损伤，但对于已经存在肝功能损伤的患者的镇痛治疗仍需强调监测肝功水平，根据个体化情况调整用药。

参考文献：

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