纤维蛋白原在2型糖尿病下肢血管病变中作用的研究进展＊

赵静静综述 王伟灵审校

下肢血管病变是2型糖尿病（T2DM）常见的并发症，也是导致患者足部溃疡和下肢截肢的重要原因。主要组织学变化为血管中层和内膜的增厚、钙化和斑块形成，导致肢端血循环障碍，严重者可致溃疡、肢端坏疽，形成糖尿病足。美国糖尿病患者中约15%-25%的患者在其一生中发生足部溃疡［1］；在所有非创伤性截肢患者中，糖尿病患者占1／3，其中由于足部溃疡导致截肢的约占85%［2］。

糖脂代谢紊乱，血液高黏稠容易使T2DM患者大血管和微血管出现一系列病理变化。长期持续存在的高血糖可损害内皮细胞功能，刺激内皮释放各种活性物质，引起凝血功能紊乱和长期炎症反应。纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）被认为是周围血管疾病的标志，既可反映血管病变的炎症变化及体内凝血状态，又可直接参与动脉粥样硬化（AS）的发生，是糖尿病血管病变的危险因素［3］，其血液水平升高提示截肢风险升高［4］。本文就FIB在糖尿病下肢血管病变中作用的研究进展作一综述。

1 FIB的结构

1.1 FIB的蛋白结构

FIB是机体生理止血中最重要的凝血因子，占血浆总蛋白的2%-3%。FIB是一种含2964个氨基酸、分子量为340kD的共价二聚体，由完全相同的两个亚基组成，每个亚基由α、β、γ链组成一种可溶性六聚体糖蛋白［5］。FIB有D中心结构域和E结构域，D和E结构域含有四个常规部分：αC结构域、β链N-末端片段、α链N-末端片段、γ链C-末端片段，各自在凝血过程中发挥不同的作用［6］。

1.2 FIB的基因结构

FIB的Aα、Bβ、γ三对多肽链分别由三条独立的基因FGA、FGB、FGG编码，三条基因相连成簇，共同定位于4号染色体长臂。FIB的基因是协调转录的。实验表明，增加任意一条链的mRNA的转录均能促进其它链的mRNA转录，从而增加FIB分子的合成和分泌，而FIB的Bβ链mRNA的合成被认为是合成整个分子的限速步骤。另有研究表明，γ链有两个亚型即γA与γ′，γ′亚型可以改变mRNA的转录过程，γ′FIB约占总 FIB的10%［7］。

2 FIB的生物学特性

2.1 FIB的凝血功能

FIB是血栓形成的前体物质，主要通过以下途径促进血栓形成。（1）FIB升高使血液中蛋白含量增加，造成血液黏度升高，可诱导红细胞变形及血小板凝集导致纤溶抑制；（2）通过与血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa结合促进急性期血栓形成及肿瘤血行转移等，并能促进多种细胞有丝分裂及直接或间接收缩血管作用。（3）FIB与吞噬细胞和中性粒细胞表面的特异性受体结合后，可促使白细胞聚集并黏附于血管内皮，使小血管堵塞［8］。（4）FIB升高会引起全血黏度升高，导致血流减慢，微循环阻塞及微血栓形成。

2.2 FIB与炎症反应

FIB作为一种炎症标志物，是肝脏对循环白介素-6（IL-6）产生应答而合成的急性期蛋白，其作用于内皮细胞，刺激趋化因子的分泌，并促进中性粒细胞与内皮细胞的相互作用，诱导炎症因子如IL-6，C-反应蛋白（CRP）及肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）等高表达。FIB可以作为Toll样受体（Toll-like Receptors，TLR）及整合素受体超家族中的α5β1、αvβ3等的配体，参与机体炎症反应。

3 FIB在T2DM下肢血管病变中的作用

T2DM患者常并发血管病变，包括动脉粥样硬化（AS）和微血管病变。T2DM患者下肢血管病变的病理改变与非糖尿病患者相似，但AS的发生率高、进展快［9］，下肢AS斑块内除有低密度脂蛋白、胆固醇沉积外，还有FIB及其降解产物的沉积和炎细胞浸润［10］。T2DM引起的下肢缺血性病变与单纯AS不同，以膝下血管病变为主，双侧对称发展，范围广且往往累及血管壁全层，伴有动脉内膜及中膜钙化，并多节段受累［11］。临床研究发现，DM患者血浆FIB含量明显高于正常人和未出现血管病变的患者，尤其是T2DM合并下肢AS患者血浆FIB水平更呈现异常升高现象。因为DM患者纤溶活力下降，纤溶酶原激活被抑制，血浆中纤维蛋白降解缓慢，导致血浆FIB浓度异常升高，从而出现下肢血管病变［12］。

3.1 FIB与下肢血管基础病变的关系

下肢血管病变在T2DM的早期就已经出现，其基础病理改变为AS，目前认为AS是源于内皮功能障碍的慢性、进行性、炎症性疾病［13］。内皮细胞功能紊乱是AS解剖学变化出现之前的最早表现［14］。FIB升高，可引起血管内皮一系列炎症级联反应，通过多种机制促进AS和血栓形成［15］。其机制可能为FIB的γ117-133氨基酸序列与内皮细胞上的细胞间黏附分子-1（Intercellular Adhesion Molecule-1，ICAM-1）激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶／细胞外信号调节激酶1／2（MAPK／ERK1／2）信号系统，促进内皮通透性增加；并与白细胞表面的整合素受体结合，起“分子桥梁”作用，使ICAM-1与白细胞结合，促进白细胞的黏附和聚集；使炎性细胞经内皮细胞间隙进入血管内膜［16］。国外研究［17］发现FIBγ链C-末端可以通过γC-Rho相关激酶-丝裂原活化蛋白激酶（γC-RhoA-MAPK）信号通路，与内皮细胞的整合素αvβ3结合引起内皮细胞功能损害，内皮功能的损害使大量炎性因子释放，与FIB协同作用于肝细胞，使之产生刺激因子，刺激血管中膜的平滑肌细胞增殖并向血管内膜迁移，导致AS形成［18］。有研究指出，FIB及其在体内分解的纤维蛋白和不溶性降解产物，均能在mRNA水平及蛋白水平促进血管平滑肌细胞表达CRP，成为FIB促进AS形成的一个新机制［19］。另外，FIB分泌的纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1），可引导白细胞黏附于血管内皮细胞表面，并释放炎性因子，使被黏附血管产生炎症反应，造成血管壁局部微血栓形成，进而加速AS的形成和发展［20］。

3.2 FIB与下肢血管病变的临床研究

流行病学研究表明，T2DM患者发生下肢血管病变的可能性是正常人群的40倍以上［21］。当患肢供血动脉局限性狭窄大于50%时，严重影响远端血流动力学，有利于血栓的形成，造成肢端供血不足［22］。周碧蓉等［23］通过免疫组化发现FIB与P-选择素相互作用促进AS发展的可能机制是FIB提高了P-选择素的表达。有研究证实，FIB与其降解产物是早期胶状物质和AS斑块的组成成分，其降解产物直接沉积于血管壁，使血管壁增厚变硬，管腔狭窄，并且比血管腔内血栓形成的发生要早得多。

T2DM患者伴有不同程度的血液黏度升高而FIB对血液黏度起重要作用，戴志刚等［25］对T2DM下肢血管病变患者FIB浓度进行分组研究时发现，FIB浓度不同下肢血管粥样斑块性质有异，FIB浓度越高者，粥样斑块越软，斑块帽较薄，因而斑块易于破裂，易于启动血栓形成的进程，导致管腔阻塞，加重糖尿病下肢动脉缺血性病变。熊微等［26］观察到，T2DM下肢血管病变组的FIB含量显著高于单纯DM组，并随病变程度加重，增高更为明显。以上的国内研究均提示血FIB增高在T2DM下肢血管病变的发生、发展中起重要作用。国外亦有研究证实FIB浓度的升高可以反映T2DM下肢血管病变患者下肢动脉病变的严重程度［27］；对病变患者采用血管成形术的疗效亦与FIB浓度密切相关，低FIB组成功率较高［28］。表明FIB不仅是下肢血管病变的危险因素，也与其预后及干预治疗的疗效有关。另外，Vigilance等［24］报道与糖尿病非下肢血管病变患者血管舒张能力比较，有下肢血管病变患者血管舒张受限制或缺乏，并认为增高的血浆FIB水平及血浆黏度可能对此现象有促进作用。因此，在临床工作中，T2DM患者进行早期降纤治疗非常重要。

4 小结

下肢血管病变是T2DM的慢性并发症之一，治疗较为困难。下肢血管病变发生发展的轻重缓急也决定了糖尿病足的发生发展及预后。因此，早期诊断、早期治疗下肢血管病变可以预防及延缓糖尿病足坏疽的发生发展。FIB在DM下肢血管AS的起始和发展过程中均起重要作用［29］，研究FIB的结构、生物学特性及其降解产物对平滑肌细胞、内皮细胞和炎性因子的影响以及信号通路，有助于明确降纤治疗的机制，以及为研究调节FIB生成及生物学作用的某个或者某些环节的新药物，达到防治下肢血管病变的目的，提供新的研究方向及思路。

1 Kimberlee B，Hobizal，Dane K，et al.Diabetic foot infections：current concept Review［J］.Diabetic Foot ＆ Ankle，2012，3（18）：409-416.

2 Lipsky BA，Berend AR，Comia PB，et al.2012Infectious diseases society of america clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of diabetic foot infectionsa［J］.Clinical Infectious Diseases，2012，54（12）：132-173.

3 唐景华，李 骏，梁金玲.初诊2型糖尿病患者血纤维蛋白原水平相关影响因素的回归分析［J］.中外医学研究，2013，11（3）：9-10.

4 Attan R，Nayak D.High levels of plasma malondialdehyde，Protein carbonyl，and fibrinogen have prognostic potential in predict poor outcomes in patient with diabetic foot wound：apreliminary communication［J］.Low Extrem Wounds，2008，7（4）：198-203.

5 De Moerloose P，Neerman AM.Congenital fibrinogen disorders［J］.Semin Thromb Hemost，2009，35（4）：356-366.

6 王永先，包 斌，宋瑞瑞，等.纤维蛋白原的空间结构特征［J］.生理科学进展，2012，43（5）：397-401.

7 Lovely RS，Massaro JM，D’Agostino RB，et al.γ′fibrinogen：evaluation of a new assay for study of associations with cardiovascular disease［J］.Clin Chem，2010，56（5）：781-788

8 杨春生，梁金山，刘艳梅，等.同型半胱氨酸及纤维蛋白原与原发性高血压病的相关性研究［J］.华南国防医学杂志，2013，27（3）：196-197.

9 钟学孔.临床糖尿病学［M］.上海：上海科学技术出版社，1989：83.

10 Lau DH，Huynh LT，Chew DP，et al.Prognostic impact of types of atrialfibrillation in acute coronary syndromes［J］.Am J Cardiol，2001，4（10）：1 317-1 323.

11 高明杰，华 扬，贾凌云.2型糖尿病患者颅内、颈部、下肢动脉粥样硬化性病变的超声研究［J］.中华医学超声杂志（电子版），2010，7（10）：52-55.

12 何若雯，向 薇.同型半胱氨酸及纤维蛋白原与2型糖尿病下肢血管病变关系的研究［J］.吉林大学，2013，34（24）：4 918-4 919.

13 Libby P，Ridker PM，Maseri A.Inflammation and atherosclerosis［J］.Circulation，2002，105（9）：1 135-1 143.

14 禹远远，王瑞英，赵占胜，等.血管内皮功能与2型糖尿病下肢血管病变的关系［J］.中国糖尿病杂志，2010，18（8）：604-606.

15 Nasiek M，Kos-Kudla B，Ostrowska Z，et al.Acute phase proteins：C-reactive protein and fibrinogen in young women with polycystic ovary syndrome［J］.Pathphysiology，2007，14（1）：23-28.

16 Utpal S，Neetu T，Phani K，et al.Fibrinogen-induced endothelin-1production from endothelial cells［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2009，296（4）：C840-C847.

17 Guo M，Daines D，Tang J，et al.Fibrinogen-gamma C-terminal fragments induce endothelial barrier dysfunction and microvascular leak via integrin-mediated and RhoA-dependent mechanism［J］.Arterioscler Thromb Vas Biol，2009，29（3）：394-400.

18 Naito M.Effects of fibrinogen，fibrin and their degradation products on the behaviour of vascular smoothmuscle cells［J］.N ipponRonen Lgakkai Zasshi 2000，37（6）：458-463.

19 Schnabel R，Larson MG，Dupuis J，et al.Relations of inflammatory biomarkers and common genetic variants with arterial stiffness and wave reflection［J］.Hypertension，2008，51（6）：1 651-1 657.

20 Nasiek M，Kos-Kudla B，Ostrowska Z，et al.Acute phase pro teins：C-reactive protein and fibrinogen in young women with polycystic ovary Syndrome［J］.Pathphysiology，2007，14（1）：23-28.

21 Zhu Yu-rong.Often to the cloud，Sun Kan，serum cystatin C and type 2diabetic lower extremity vascular disease ［J］.The Modern Biomedical Progress，2010，22（4）：4 326-4 328.

22 赵 允，王富军.糖尿病下肢血管病变介入治疗进展［J］.临床荟萃，2009，24（24）：2 184-2 186.

23 周碧蓉，翟志敏.动脉粥样硬化形成过程中纤维蛋白原与P-选择素的关系及作用研究［D］.合肥：安徽医科大学，2012：110-116.

24 Vigilance JE，Reid HL.Segmental blood flow and rheological determinants in diabetic patients with peripheral occlusive arterial disease［J］.J Diabetes Compli cations，2008，22（3）：210-216.

25 戴志刚，王 涛，武文元.颈动脉粥样硬化斑块与血浆纤维蛋白原的关系［J］.职业与健康，2011，27（3）：248-250.

26 熊 微，熊 亮，张 静，等.糖尿病足患者血浆D-二聚体、纤维蛋白原水平及抗凝血酶Ⅲ活性［J］.微循环学杂志，2013，23（2）：26-27.

27 Bembde AS.A study of plasma fibrinogen level in type-2diabetes mellitus and its relation to glycemic control［J］.Indian J Hematol Blood Transfus，2012，28（2）：105-108.

28 Rudofsky G，Strubel G，Michler E，et al.Influence of f ibrinogen and hematocrit on the early outcome of angioplasty in patients with PAOD［J］.J Endovasc Ther，2004，11（2）：125-1 311.

29 Bosevski M，Bosevska G ，Stojanovska L.Influence of fibrinogen and C-RP on progression of peripheral arterial disease in type 2diabetes：apreliminary report［J］.Cardiovascular Diabetology，2013，12（1）：29-34.