膀胱癌病因学研究进展

白云金，李金洪，魏强综述，韩平审校

（四川大学华西医院泌尿外科，四川成都 610041）

膀胱癌是危害人类生命和健康的常见恶性肿瘤，据估计2014年美国膀胱癌新发病例为74 690例，死亡病例为15 580例［1］，我国2003～2007年总体发病率为6.69／10万，死亡率为2.53／10万，呈逐渐上升趋势［2］。膀胱癌发生发展是多因素、多步骤复杂变化过程，近年国内外学者对膀胱癌病因进行大量研究，认为膀胱癌的发生与致癌物的长期慢性刺激密切相关，目前已经发现的膀胱发病危险因素包括吸烟、相关职业暴露、饮食、长期使用某些药物、性别以及基因多态性等。本文就膀胱癌病因学研究进展予以综述。

1 遗传易感性

致癌物致癌作用需多种酶参与，而这些酶在人群中呈多态性分布，对致癌物解毒作用各异。N－乙酰转移酶（N－acetyltran sferase，NAT）的激活与芳香胺乙酰化密切相关。人体中NAT 编码基因有NAT1和NAT2两种。NAT1与膀胱癌易感性无关，NAT2乙酰化缓慢者患膀胱癌几率高，在吸烟人群中更为显著［3］。谷胱甘肽－S－转移酶（Glutathione S－transferases，GSTs）是多环芳烃解毒的重要基因。在GSTs超家族中，有功能的类型为GSTM1、GSTP1 和GSTT1。GSTM1缺失1拷贝和2拷贝患膀胱癌风险分别增加1.2、1.9倍［4］。低活性GSTA1吸烟者患膀胱癌风险是高活性非吸烟者3.5倍［5］。在吸烟人群中，GSTA／M1 相互作用亦会增加患膀胱癌风险。GSTP1基因第105位密码子若为缬氨酸则会增加膀胱癌易感性，尤其是高级别或浸润性膀胱癌，GSTM1和GSTT1基因缺失会降低机体对致癌物质解毒作用，增加患膀胱癌的风险［6］。

内源性和外源性因素均可影响DNA 稳定性。DNA 修复在保持其稳定性过程中起重要作用。切除修复交叉互补基因4（excision repair cross－complementing gene，ERCC4）和ERCC2多态性均与膀胱癌易感性相关［7－8］。X 射线交叉互补基因1（XRCC1）R399QQ 基因型可降低吸烟者膀胱癌易感性，而XRCC1R194W 和R280H 多态性增加膀胱癌易感性［9］。SOBTI等［10］发现着 色性干皮病基因XPD Gln等位基因会增加膀胱癌易感性，尤其是吸烟和饮酒者。

凋亡是维持内环境稳定的重要环节，若此过程紊乱可导致肿瘤形成。FAS及其配体FASL 是传递凋亡信号重要组成部分。研究证实FAS－1377AA 基因多态性会增加患癌风险［11］。死亡受体4（death receptor 4，DR4）亦是调节凋亡重要组成部分，其功能丧失可诱发膀胱癌，与吸烟具有协同效应［12］。CAPS8是细胞内抑制细胞过度增殖的关键防御机制。CASP8－652 6N 插入或缺失基因型可降低患膀胱癌风险。

MicroRNAs 是调节基因表达的非编码单链RNA，异常表达与癌症发生和临床结局密切相关。MicroRNAs通过调节原癌基因和抑癌基因影响肿瘤发生。miR－146ars2910164C等位基因可降低膀胱癌易感性，而GC／CC 基因型可降低膀胱癌复发率［13］。Toll样受体（Toll－like receptors，TLRs）是免疫受体分子，是机体免疫系统中重要物质。研究显示TLR2可能与膀胱癌易感性相关。

2 环境因素

2.1 吸烟与被动吸烟 吸烟是膀胱癌主要致病因素，据估计50%膀胱癌与吸烟有关，香烟烟雾中含有大约60种致癌物，大多数为芳香胺和多环芳香烃。据统计，既往吸烟者患膀胱癌风险是非吸烟者2.2倍，而目前吸烟者是非吸烟者4.1倍［14］。

吸烟方式不同、烟草种类不同，患膀胱癌风险亦不相同。黑色烟草含高浓度萘胺和亚硝胺，比吸金黄色烟草烟民患膀胱癌风险高，后者戒烟时间越长风险越低，前者无此效应［15］。吸未过滤香烟比吸过滤香烟烟民膀胱癌罹患风险高50%，将烟雾吸入胸腔者则更高［14］。吸烟不仅影响膀胱癌发病率，同时也影响膀胱癌分级分期和预后。与非吸烟膀胱癌患者相比，吸烟者呈高分级、高分期，且肿瘤特异性死亡率高，然而戒烟可改善预后，50岁前戒烟可降低50%患膀胱癌风险［16］。目前关于被动吸烟是否增加膀胱癌风险尚无定论。有研究证实被动吸烟是非吸烟女性患膀胱癌危险因素［17］，但Meta分析显示二者并无关系［17］。被动吸烟可部分解释有肿瘤家族史者患膀胱癌风险升高。

2.2 职业暴露 职业暴露是除吸烟之外另一明确危险因素，所涉及行业包括燃料、染料、橡胶、皮革、理发、卡车司机等，据估计约20%膀胱癌是由职业性暴露因素所致［15］。其主要致癌物质为芳香胺，潜伏期约30～50年，大剂量、长时间接触可缩短潜伏期。目前工作条件改善，使职业相关膀胱癌发病率降低。近期研究发现在男性中仅7.1%膀胱癌与职业暴露相关，这说明职业性膀胱癌是可预防的。美发师暴露于芳香胺等致癌物，其患膀胱癌风险增加，但个人使用染发剂与膀胱癌易感性无关［19］。由于男性农业工作者长期接触农药其患膀胱癌风险亦会增加［17］，这与醌氧化还原酶（quinone oxidoreductases，NQO1）和超氧化物歧化酶（SOD2）基因多态性相关［20］。

2.3 空气污染 在欧洲最主要环境污染物是颗粒物（particulate matter，PM），90%～95%人口生活在PM2.5高于WHO 空气质量标准的环境中。全球成人死亡率部分可归因于暴露于PM2.5 超标环境。PM2.5主要通过刺激机体产生炎症反应，释放活性氧，破坏DNA 或直接诱导突变导致癌变［21］。有机染料燃烧可产生大量多环芳香烃，国际癌症研究机构已将柴油废气列入人类致癌物质之一，暴露于尾气中的司机、邮递员、燃气站工作人员等人群膀胱癌发病率会上升［22］。基因多态性亦可予以个体对固体燃料烟雾易感性［21］。最近PARENT等［23］证实交通相关 污染空气中的NO2会增加患前列腺癌风险。

3 基因与基因、环境相互作用

基因与环境相互作用是人类保持健康和疾病发生的基础。基因突变会影响机体对营养素的利用而增加患癌风险。GOERLITZ等［24］证 实NQO1 和SOD2基因多态性通过调节机体氧化反应而影响机体对吸烟和血吸虫等致癌因素的易感性。IL－6变体基因型增加烟民膀胱癌易感性［25］。在膀胱癌病因学研究中，基因与基因之间相互作用也有报道。CHEN等［26］研究发现CCNH V270A、ERCC6 M1097V 和RAD23BA249V 之间相互作用使得患膀胱癌风险增加，是这些位点等位基因型的30倍。在中国人群中，IL－13C－1055T和IL－13Arg130Gln相互作用使吸烟者膀胱癌发病率增加［27］。

4 液体摄入与饮食

从暴露于致癌物到癌症形成这一过程可被诸多因素干预、破坏。ZHOU等［28］研究发现，摄入大量液体增加排尿次数，可减少致癌物与膀胱上皮接触，从而降低患膀胱癌风险。但污染液体摄入会增加患膀胱癌风险，其原因在于尿液增多时膀胱膨胀，致癌物与上皮紧密接触，同时液体摄入增多意味着致癌物摄入增多；另外稀释的尿液将掩盖血尿症状，降低肿瘤发现机会。Meta分析证实饮用30年经氯消毒的自来水且水中三卤甲烷≥25μg／L 时，可增加膀胱癌发病率［29］。目前已明确饮用水中砷浓度≥50μg／L 会增加患膀胱癌风险。最近研究发现血中砷浓度≥7 μg／L时，膀胱癌罹患风险增加2～3 倍［30］；高暴露（≥335μg／L）40年后，其危险度仍相当高（OR＝6.83，95%CI3.84～12.32）［31］，且与吸烟具有协同效应。

不同种类液体摄入对膀胱癌发病率影响不尽相同。大量摄入茶可增加吸烟者膀胱癌发病率，但摄入黑茶对女性起保护作用［32］。对于亚洲人群饮用牛奶和绿茶可降低膀胱癌发病率［33－34］。咖啡烘焙过程中可产生致癌性多环芳烃，但研究表明二者并无关系［35］，甚至有研究认为每天增加一杯咖啡可降低3%患癌风险［36］。目前认为酒精摄入与膀胱癌无关［37］。

近年来，有关饮食对膀胱癌的影响倍受人们关注，已有研究调查二者关系。多数研究显示大量摄入水果和蔬菜起保护作用，十字花科蔬菜和柑橘类水果最为显著［38］，这与摄入食物中微量元素、维生素和抗氧化剂有关。研究证实大量摄入硒元素可通过抗氧化、调节免疫应答、诱导凋亡等机制降低膀胱癌发病率［39］。目前中国人饮食已向高能量、高脂肪、低纤维转变。肉类摄入是膀胱癌危险因素，摄入越多危险性越高，红肉和加工肉分别增加17%、10%患癌风险［40］。一般认为摄入鱼类能降低膀胱癌致病风险，但研究认为二者并无关系［41］。

5 药 物

糖尿病（diabetes mellitus，DM）、肥胖是癌症的危险因素，这与胰岛素、胰岛素样生长因子（insulinlike growth factor，IGF）和炎症相关。据估计DM 可使膀胱癌发病率增加29%［42］。DM 治疗药物与癌症亦具有相关性。吡格列酮和胰岛素可增加膀胱癌发病风险，罗格列酮和二甲双胍与膀胱癌无关，其中二甲双胍主要降低消化道肿瘤发病率［43－46］。在美国肥胖已是普遍存在的健康问题，2／3成年人体重超标。Meta分析［47］显示肥胖可增加患膀胱癌风险，与糖尿病有关，因多数T2DM 伴肥胖。

目前非甾体类解热镇痛药（non－steroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs）应用较为广泛，与膀胱癌发病密切相关。非阿司匹林NSAIDs可降低非吸烟者43%患膀胱癌风险［48］。最新发现服用布洛芬可降低患膀胱癌风险，服用长达10年者尤为显著［49］。另外，马兜铃酸不仅可导致肾损害，而且可导致尿路上皮癌。YANG等［50］研究证实接触含马兜铃酸中草药者患尿路上皮癌的风险增加（HR＝2.4，95%CI1.1～5.3，P＝0.03），且此关系独立于吸烟和饮用水中砷的暴露。

6 性 别

膀胱癌发病与预后存在明显性别差异，男女之比约为4∶1。吸烟、职业暴露等危险因素可部分解释该差异；前列腺增生引起尿潴留，使尿液中致癌物与膀胱黏膜接触时间延长，也可部分解释该差异。目前众多学者认为性激素及其受体是主要原因。已明确在膀胱组织中存在雄激素受体和雌激素受体。在N－丁基（4－羟丁基）亚硝胺诱导下，敲除AR 的小鼠未患膀胱癌，而未敲除者50%患病。表皮生长因子可通过PI3K／AKT 和MAPK 通路激活其受体加强雄激素受体反式激活［51］，活化的雄激素受体调节p53－PCNA DNA 修复信号促进膀胱癌发生［52］。

对于女性，雌激素与孕酮联合替代治疗和口服避孕药对膀胱癌发病起保护作用，而单独用雌激素无此现象［53］。在一定程度内分娩次数越多、首胎分娩年龄越大者患膀胱癌几率越低，这与暴露于雌激素时间有关，时间越长风险越低。相对于未生产者，产2胎和≥3胎分别降低15%、24%患膀胱癌风险，在20岁之前分娩较20～24岁分娩风险高［54］。

7 感染与其他疾病

膀胱癌发生发展与尿路感染（urinary tract infections，UTIs）具有密切关系。70%～80%UTIs由E 大肠杆 菌引起，通过激 活NF－κB 通路诱 发膀胱癌［55］。在男性UTIs 中35%与HPV 感染有 关。HPV 感染使E2基因失活，导致E6、E7基因过度表达，促进细胞增殖诱发癌症。Meta分析已报告HPV感染与膀胱癌相关（OR＝2.13，95%CI1.54～2.95）［56］。长期放置尿管和埃及血吸虫感染易诱发鳞状细胞癌，主要由于感染细菌将尿液中硝酸盐分解为亚硝酸盐产生致癌作用。膀胱结石伴炎症可增加患膀胱癌风险［57］。另外，盆腔放射可引起膀胱癌，如前列腺癌患者接受放疗发生膀胱癌风险会增加［58］。

综上所述，膀胱癌发生发展是一个复杂变化的过程，多种因素参与其中。更多的病因需进一步明确，明确并控制膀胱癌致病因素，对降低膀胱癌的发病率和提高膀胱癌的生存率具有重要意义。

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