膀胱癌的起源——可能来源于同一种细胞？

郭鹏介评

（西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061）

使用种系追踪技术，美国斯坦福大学的科学家发现，膀胱黏膜的一种细胞，可能导致大多数的浸润性膀胱癌病例；这项在小鼠中完成的研究首次指出一种正常的细胞类型可以导致浸润性的膀胱癌；也第一次证实了大多数膀胱癌及相关癌前病变是由一种细胞所引起，揭示了许多人类膀胱癌治疗后复发的原因。这些研究成果最近发表在《自然细胞生物学》杂志上（SHIN K，LIM A，ODEGAARD JI，et al.Nature Cell Biology，2014，16：469－478）。

2011年，论文的主要作者们已发现膀胱中的一种细胞类型能够在器官感染或损伤后完全取代其黏膜，它能生成多种细胞类型，也能够自我更新，表明它其实是一种膀胱干细胞。他们发现这一来自膀胱上皮基底层的细胞，利用了一种叫做sonic hedgehog（Shh）的蛋白来与膀胱中的其他细胞对话，刺激了细胞增殖并特化为其他细胞类型（SHIN K，LEE J，GUO N，et al.Nature，2011，472：110－114）。

以往的研究表明基底细胞可能在膀胱癌中起作用，研究人员采用了一种无偏倚的方法开发出的小鼠模型更接近地模拟了人类器官中发生的事件：作者们使用BBN（一种膀胱特异性致癌剂），放在小鼠饮用水中来诱导尿路上皮（覆盖在膀胱管腔的简单移行性上皮）发生突变。BBN 是烟草中的一种致癌成分，而吸烟实质上增加了患膀胱癌的风险。通过饮水将小鼠膀胱接触BBN 3到4个月后，其膀胱损伤类似于人类膀胱原位癌，并且到处理6个月时进展为肌肉侵袭性损伤。

利用这一模型，研究人员开始了两项重要实验。在第一项实验中，他们通过塔莫西芬（tamoxifen）诱导Cre－Lox方法标记基底Shh 表达细胞（作者认为可能是干细胞），这些细胞及其后代表达绿色荧光蛋白；他们想观察这些细胞在暴露于BBN 的动物体内会发生什么。在第二项实验中，他们利用遗传技术使基底Shh表达细胞被内毒素杀死，然后暴露于BBN。

在第一种情况下，他们看到了一些令人吃惊的结果：在暴露于BBN 几个月内，几乎整个膀胱黏膜都标记上了绿色荧光蛋白，表明这些细胞是由基底Shh表达细胞繁衍而来。当移植到其他免疫缺陷小鼠体内时，这些标记细胞能生成膀胱癌，而不表达Shh的细胞则不能生成膀胱癌。这表明膀胱基底Shh表达细胞是肿瘤扩散细胞。

在第二种情况下，在选择性杀死基底Shh 表达干细胞的动物体内没有肿瘤发生。SHIN 表示：“现在我们获得了两项证据表明，膀胱干细胞单独导致了肿瘤发生。当我们标记这些膀胱干细胞时，这些肿瘤也被标记。当我们去除这些干细胞时，BBN 处理后没有肿瘤形成。”

接下来，研究小组使用“彩虹小鼠”模型，在这种小鼠中绿色荧光蛋白在所有细胞表达，而其他荧光蛋白在不同细胞中可由塔莫西芬诱导表达，来解答膀胱癌是由一种或多种这样的膀胱干细胞发生遗传改变所导致这一问题；结果表明，是单个细胞的后代接管了整个膀胱黏膜，以一种在其他器官中未见到的方式排挤了它的邻居。

论文主要作者BEACHY 教授表示：“在这项研究中我们得到了一个重要的教训。在处理一个已充分生长的肿瘤时，肿瘤中细胞的一些特性与生成这种肿瘤的细胞类型之间可能已经发生了显著的改变。这可能使得对于人类肿瘤发生机制的理解复杂化，基于细胞的特性来推断癌症的起源有可能是不准确的。”

BEACHY 教授还表示膀胱基底Shh 表达干细胞可能与膀胱癌的高复发有关：“我们已经知道，在癌症发展的一个中间阶段，一种癌症干细胞和它的后代细胞可以快速取代整个膀胱黏膜。所有这些细胞经历数个步骤变成一种侵袭性肿瘤。因此，当用手术成功切除浸润性癌症时，这一遭到破坏的黏膜仍然存在，并有极高的进展概率。”

点评：本研究发现膀胱基底Shh 表达干细胞在膀胱癌发生及发展前期有非常重要的促癌作用，并且这些干细胞能通过繁衍取代其他细胞长满膀胱黏膜，这些发现对膀胱癌的早期诊断及预防复发都可能有非常重要意义。