肿瘤坏死因子诱导凋亡配体TRAIL的研究进展

徐显暑

（上海唯科生物制药有限公司，中国 上海201210）

Fas-L、TNF-α以及肿瘤坏死因子诱导凋亡配体TRAIL是肿瘤坏死因子家族的三种诱导凋亡分子。与Fas-L和TNF-α相比，肿瘤坏死因子诱导凋亡配体TRAIL具有特异性和强大的诱导细胞凋亡能力，其抗癌谱更为广泛，不会引起全身严重炎症反应等等。相对而言，TRAIL是一种更为安全有效的抗肿瘤因子。

1 TRAIL概述

TRAIL位于染色体3q26，1769bp片段，包含5个外显子，cDNA长度为1050bp，相对分子量32.5KDa，编码281个氨基酸，等电点7.63的Ⅱ型跨膜蛋白[1]。TRAIL被广泛地应用于肺、脾、卵巢、淋巴结、肾、外周血淋巴细胞以及前列腺等正常组织的表达中。在脑组织、肝组织以及睾丸中没有发现其表达。TRAIL能特异性诱导肿瘤细胞、病毒感染细胞或转化细胞等发生凋亡，却对正常细胞没有任何影响。另外，在单核细胞、自然杀伤细胞、激活T细胞以及树突状细胞中同样发现TRAIL表达，这有力地证明，TRAIL和维持免疫稳态以及宿主防御有很大关系，同时，其也参与机体的免疫调节。

TRAIL受体包括死亡受体、诱骗受体、可溶性受体。死亡受体包括DR4、DR5，DR4和DR5均包含胞内死亡结构域，二者和TRAIL相结合之后，可以将TRAIL死亡信息传至细胞中，从而激活caspase系统，进而引起细胞凋亡，当DR4和DR5过度表达的时候，其可不依赖配体直接诱导细胞凋亡[2]。诱骗受体包括DcR1、DcR2，DcR1中没有胞内死亡结构域，DcR2含有24个氨基酸截短的死亡结构域。通常情况下，诱骗受体和死亡受体可竞争着和TRAIL相结合，但因为诱骗受体没有死亡结构域，所以，其和TRAIL结合之后就不能诱导细胞凋亡。可溶性受体是分泌型糖蛋白，作为TNFR超家族新成员，可溶性受体胞内也缺少死亡结构域，其和TRAIL结合之后不能转导凋亡。可溶性受体可有效增加骨骼密度，抑制破骨细胞发生。

TRAIL与细胞膜上面死亡受体结合激活凋亡信号途径，TRAIL和死亡受体DR4、DR5结合之后，会形成配体、受体三聚复合物，从而诱导死亡受体胞浆段死亡结构域和Fas相关蛋白死亡结构域C端DD结合。Fas相关蛋白的死亡结构与以其N端死亡效应结构域DED和Procaspase-8相结合，而形成DR4/DR5/FADD/Procaspase-8死亡诱导信号复合物，促进procaspase-8自身催化成有活性的caspase-8。当活化caspase-8之后，可通过两条信号途径传递凋亡信号。第一条信号途径为：caspase-8激活下游效应蛋白caspase-7、caspase-3或caspase-6，诱导凋亡，第二条途径为：活化的caspase-8催化bcl-2家族蛋白bid，断裂成截短bid，tbid定位于线粒体膜，从而破坏线粒体跨膜电位，导致线粒体释放细色素C、Smac，从而刺激procaspase-9催化形成活性caspase-9，活化效应蛋白，最终诱导细胞凋亡。

2 TRAIL临床应用

2005年起，我国进入重组人TRAIL临床研究，根据Guo Y等[3]人的报道，应用大肠杆菌表达可获取重组人TRAIL对癌症患者积极进行Ⅰ期研究，临床研究证实TRAIL安全性及有效性，与此同时，临床经验表明患者非重度肝功能异常或干转移对于重组人TRAIL蛋白药代动力学没有显著的影响。胡璧[4]指出接受TRAIL重组蛋白治疗之后，大部分患者血清中的凋亡信号分子和染色体DNA水平提高，并且和重组TRAIL蛋白剂量呈现正相关。这说明，可将血清作为基础，利用药效学检测方法监测患者TRAIL活性。值得注意的是，TRAIL单独应用具有抗肿瘤活性，多种药物联合应用具有明显的协同作用，比如，和化疗药物细胞因子白介素2、细胞诱导分化剂、足叶乙苷、糖皮质激素等连用能提高肿瘤细胞对TRAIL诱导凋亡敏感性。目前，针对化疗药物增强TRAIL肿瘤诱导凋亡的机制未明确，临床则认为化疗可通过调节死亡受体或胞外与胞内途径对话增强肿瘤细胞的TRAIL诱导凋亡敏感性，但作用在正常的细胞时，不会改变对TRAIL的敏感及耐受性。TRAIL能逆转肿瘤细胞对于化疗产生的耐药性。TRAIL和药物联合使用一方面可降低药物单独使用的毒副作用，另一方面可增强临床效果，应用前景广泛。

目前，虽然证实了TRAIL重组蛋白的安全性及有效性，但在人体内TRAIL重组的半衰期结果不理想。比如，8mg/kg的速度静脉注射重组TRAIL的时候，半衰期是36分钟，但6mg/kg静脉注射mapatumumab时，半衰期18.8天。另外，与重组TRAIL相比，死亡受体单克隆抗体安全性和特异性更高，还可以激发T淋巴细胞及天然免疫从而增强免疫力，可给予长时间保护，防止肿瘤复发。

3 结语

临床研究指出，TRAIL可参与很多的生物学过程，其在免疫自稳、调节机体免疫、免疫监视、自身免疫性疾病以及病毒性感染疾病等方面有很大的作用，其在临床有较为广阔的应用前景。但随着TRAIL凋亡途径更进一步的研究，有关TRAIL及其受体旁路途径激活等问题需进一步阐明。

［1］WEBER A，WANDINGER K P，MUELLER W，et al.Identification and functional characterization of a highly polymorphic region in the human TRAIL promoter in multiple sclerosis[J].2008，3(12)：65-66.

［2］姚根宏，栾建凤，叶东，等.重组人肿瘤坏死因子相关凋亡配体的凋亡效应[J].免疫学杂志，2009，5（12）：100-101.

［3］Guo Y.Chen C.Zheng Y.A novel anti-human DR5 monoclonal antibody with tumoricidal activity induces caspasedependent and caspase-independent cell death[Z].[S.L.]：[s.n.]，2005.

［4］胡璧，王建军，徐根兴.肿瘤坏死因子诱导凋亡配体（TRAIL）抗肿瘤治疗研究进展[J].药学与临床研究，2008，16（3）：194-195.