噻唑烷二酮类药物对糖调节受损患者红细胞流变行为的影响研究

刘 璠，冯红云，杜丽娜，张趁儒，周慧敏，张庆富

(河北医科大学第一医院，河北 石家庄 050031)

噻唑烷二酮类药物对糖调节受损患者红细胞流变行为的影响研究

刘 璠，冯红云，杜丽娜，张趁儒，周慧敏，张庆富

(河北医科大学第一医院，河北 石家庄 050031)

目的 观察噻唑烷二酮类药物罗格列酮对糖调节受损患者红细胞流变行为的影响。方法 选取新诊断的糖调节受损患者120例，随机分为A组60例和B组60例，选取同时期健康体检者40例作为对照组。A组给予生活方式干预，B组给予生活方式干预联合罗格列酮4 mg/d口服，疗程12个月。治疗前及治疗后第3，6，12个月测体质量、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、红细胞刚性指数、红细胞聚集指数，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果 A组及B组各指标显著高于对照组(P均<0.05)。治疗后2组FBG、2hPG、HbA1c、红细胞刚性指数、红细胞聚集指数及B组体质量、FINS和HOMA-IR显著降低；6个月及12个月时，B组体质量、FBG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、红细胞刚性指数、红细胞聚集指数显著低于A组(P均<0.05)，12个月时B组红细胞刚性指数、红细胞聚集指数较同组6个月时显著降低(P均<0.05)。结论 糖调节受损患者坚持生活方式干预联合噻唑烷二酮类药物治疗(至少6个月)，在降低血糖的同时，可通过多种途径改善红细胞流变行为，可预防血管并发症的发生、发展。

糖调节受损；噻唑烷二酮；红细胞刚性指数；红细胞聚集指数

糖调节受损是糖尿病前期阶段，流行病学调查显示，目前我国糖调节受损人群占总人口的15.5%[1]，如不及时干预，其会以每年 3%～10%的速度转化为 2 型糖尿病。张建平等[2]、曾芙蓉等[3]研究显示糖调节受损阶段已出现血液流变学异常，其可促进血管并发症的发生、发展。噻唑烷二酮类药物在降低血糖的同时，能否改善糖调节受损患者红细胞流变行为异常和预防血管并发症的发生、发展，目前相关研究并不多见。本研究旨在观察噻唑烷二酮类药物罗格列酮对糖调节受损患者红细胞流变行为的影响，从一个全新的角度探讨其对糖调节受损患者早期干预治疗作用以及防止血管并发症发生的可行性，为2型糖尿病的早期防治及噻唑烷二酮类药物临床应用提供理论依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2010年4月—2011年10月在我院新诊断的糖调节受损患者120例，均符合1999年世界卫生组织制定的糖调节受损诊断标准，即空腹血糖(FBG)≤6.1～7.0 mmol/L或/和餐后2 h血糖(2hPG)≥7.8～11.1 mmol/L。年龄18～60岁(含18岁和60岁)。患者均愿意签署知情同意书，并通过伦理委员会同意。排除标准：①伴有心(尤其是心功能不全)、脑、肝、肾、肺等脏器疾病、血液系统疾病、高血压、高血脂症、肿瘤、结核、免疫性疾病及其他影响血液流变学指标疾病的患者；②妊娠及口服避孕药、哺乳期者；③近期有激素使用史及禁忌使用罗格列酮者；同时或至少3个月内参加过其他研究性或观察研究者。退出标准：①研究期间出现心、脑、肝、肾、肺等脏器疾病或肿瘤者；研究期间转为糖尿病者；不能耐受罗格列酮不良反应者；不能坚持随诊者。按随机数字表分为2组：A组60例，男32例，女28例；年龄(45.27±10.68)岁。B组60例，男29例，女31例；年龄(43.45±11.11)岁。选取同时期健康体检者40例作为对照组，经口服葡萄糖耐量试验排除糖尿病及糖调节受损，亦无高血压、高血脂症病史及糖尿病及高血压家族史。男21例，女19例；年龄(46.27±12.68)岁。3组性别、年龄具有可比性。

1.2 治疗方法 A组及B组给予生活方式干预(严格控制饮食、适量餐后活动、心理干预、健康教育等)，B组在此基础上给予罗格列酮(商品名：文迪雅：葛兰素史克公司提供，规格4 mg/片，批号：H20020475)4 mg/d口服，疗程12个月。

1.3 检测指标 A组及B组每个月测1次FBG及2hPG。第3，6，12个月测体质量、收缩压、舒张压；空腹(隔夜12 h)肘正中静脉采血，测定FBG、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肝功能、肾功能，并留取5mL静脉血(抗凝)测红细胞刚性指数、红细胞聚集指数，口服75g无水葡萄糖后2h再次采集静脉血，测定2hPG，以稳态模型法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FINS(mIU/L)×FBG(mmol/L)/22.5。血糖采用葡萄糖氧化酶法测定，TC、TG、LDL-C采用酶测定法测定，FINS采用放射免疫法(胰岛素放免试剂盒，购自北方生物技术研究所)测定；HbA1c采用免疫凝集法(DCA2000+HbA1c测定仪及HbA1c试剂盒，美国BAYER公司)测定；采用Beckman LX20全自动生化分析仪(购自美国贝克曼库尔特公司)测定肝功能、肾功能； BV-100全自动血液流变测定仪(购自北京)检测红细胞刚性指数、红细胞聚集指数，每个血样测3次，取平均值，所有标本在抽血后1～3h内完成检测。以上检测均由专人严格按照说明书方法操作。

2 结 果

2.1 实验完成情况 试验结束时，A组56例完成试验，2例因违反治疗方案、2例因发展为糖尿病退出试验；B组57例完成试验，3例因违反治疗方案退出试验。

2.2 治疗前后各项指标比较 治疗前，3组收缩压、舒张压、TC、TG、LDL-C均无显著性差异(P均>0.05)，A组及B组体质量、FBG、2hPG、HbA1c、FINS高于对照组(P均<0.05)，HOMA-IR、红细胞刚性指数、红细胞聚集指数显著高于对照组(P均<0.01)，A组及B组间无显著性差异(P均>0.05)。治疗后，A组及B组收缩压、舒张压、TC、TG、LDL-C均无明显变化(P均>0.05)，同时点2组间比较亦无显著性差异(P均>0.05)；治疗过程中，A组体质量、FINS和HOMA-IR无明显变化；2组FBG、2hPG、HbA1c、红细胞刚性指数、红细胞聚集指数及B组体质量于治疗3个月时显著下降，B组的FINS和HOMA-IR于治疗6个月时显著降低，持续到实验结束，6个月及12个月时B组体质量、FBG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、红细胞刚性指数、红细胞聚集指数显著低于A组(P均<0.05)，12个月时B组红细胞刚性指数、红细胞聚集指数较同组6个月时显著降低(P均<0.05)。见表1。

2.3 不良反应 实验过程中B组1例服药1个月后出现双下肢水肿，自行缓解，未影响治疗。随访过程中监测A组及B组肝功能和肾功能均处于正常范围。

3 讨 论

糖调节受损是介于正常糖耐量与糖尿病之间的异常代谢状态，包括空腹血糖受损、糖耐量低减和二者兼有状态。目前研究认为糖调节受损阶段已存在血糖水平升高、胰岛素抵抗及胰岛素分泌障碍和高黏血症[3]及动脉硬化[4]，而红细胞流变行为的异常是造成高黏血症的主要因素[5]，其主要包括红细胞变形能力下降、红细胞的聚集性增加，红细胞刚性指数越高，其红细胞变形能力越差，红细胞聚集指数越高，其红细胞聚集越严重。二者可进一步造成血液黏度增加、微循环灌注减少和功能障碍及红细胞寿命缩短等微循环障碍，同时可间接刺激血管活性物质释放，导致血小板聚集，加重病变部位的病理过程，促进血管并发症的发生、发展[6-8]。

步入21世纪，对糖调节受损的干预治疗成为当今糖尿病预防的循证医学中的研究热点，我国也将干预糖调节受损作为糖尿病三级预防的重要环节。目前糖调节受损的干预主要包括生活方式干预和药物干预，两者均可有效预防和延缓2型糖尿病的发生和发展。生活方式干预作用肯定，但对于胰岛素抵抗严重、β细胞功能差的患者，其效果不佳。罗格列酮属于噻唑烷二酮类药物，是药物干预中常用药物之一，主要通过激活过氧化物酶增殖物激活受体γ发挥作用，可降低血糖，改善胰岛素抵抗，还具有降血压、降脂、抗氧化应激、抗炎、改善内皮细胞功能和抗纤维化等作用[9-10]。其对糖调节受损患者红细胞流变行为有无影响，目前相关研究并不多见。本研究显示糖调节受损患者体质量、FBG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、红细胞刚性指数、红细胞聚集指数均显著高于正常人群，提示糖调节受损患者已经存在红细胞流变行为异常，与文献报道一致。本研究进一步发现，给予其生活方式干预和噻唑烷二酮类药物干预均可降低患者FBG、2hPG、HbA1C、红细胞刚性指数、红细胞聚集指数，但生活方式干预组患者体质量、FINS、HOMA-IR无显著变化，噻唑烷二酮类药物干预组患者治疗3个月后体质量下降，6个月后FINS、HOMA-IR显著下降，体质量、FBG、2hPG、HbA1C、FINS、HOMA-IR、红细胞刚性指数、红细胞聚集指数显著低于同时点生活方式干预组，提示生活方式干预和噻唑烷二酮类药物干预均可改善糖调节受损患者红细胞流变行为，但后者的疗效显著优于前者；糖调节受损患者坚持生活方式干预联合应用噻唑烷二酮类药物(至少6个月)在降低血糖的同时，可进一步改善胰岛功能和红细胞流变行为，并可减轻体质量。此外，噻唑烷二酮类药物干预组患者治疗12个月时血糖、血压、血脂与6个月时比较无显著性差异，但其红细胞刚性指数、红细胞聚集指数显著下降，提示噻唑烷二酮类药物可能通过降糖、降压、降脂之外的其他途径改善红细胞流变行为。本研究中患者收缩压、舒张压、TC、TG、LDL-C在治疗过程中均无显著性变化，同时点2组间亦无显著差异，考虑与患者入组时血压、血脂基线水平未显著升高有关。

表1 对照组及A组、B组治疗前后各项指标比较

注：①与同组治疗前比较，P<0.05；②与同组治疗前比较，P<0.01；③与同组前一时间点比较，P<0.05；④与同组前一时间点比较，P<0.01；⑤与A组同时点比较，P<0.05；⑥与对照组比较，P<0.05；⑦与对照组比较，P<0.01。

综上所述，糖调节受损患者已存在红细胞流变行为异常，在给予生活方式干预的同时坚持应用噻唑烷二酮类药物，可以更好地控制血糖，降低体质量，改善胰岛功能和红细胞流变行为，提高治疗效果，改善患者生活质量，进一步预防血管并发症的发生、发展，减少医疗费用支出。但噻唑烷二酮类药物可能通过降糖、降压、降脂之外的何种途径改善红细胞流变行为，仍有待进一步深入研究证实。

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Study on the effect of thiazolidinedione on rheological behavior of erythrocyte in patients with impaired glucose regulation

Liu Fan, Feng Hongyun, Du Lina, Zhang Chenru, Zhou Huimin, Zhang Qingfu

(The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, Hebei, China)

Objective It is to observe the effects of thiazolidinedione drug rosiglitazone on the rheological behavior of erythrocyte in patients with impaired glucose regulation. Methods 120 patients with impaired glucose regulation newly diagnosed were randomly divided into group A(n=60) and group B(n=60), while another 40 healthy individuals were selected as the control group. Lifestyle interventions targeted the patients in group A for 12 months, while lifestyle interventions combined with rosiglitazone(4mg/d) in group B. Body weight, fasting plasma glucose (FPG), 2-hour postprandial blood glucose(2hPG), fasting insulin(FINS), hemoglobin A1C(HbA1C), erythrocyte rigidity index and erythrocyte aggregation index were measured while HOMA-IR were calculated before and 3, 6, 12 months after treatment. Results Before the treatment, all indicators in group A and B were significantly higher than in the control group(P<0.05). After the treatment, FPG, 2hPG, HbA1C, erythrocyte rigidity index and erythrocyte aggregation index in group A and B and body weight, FINS, HOMA-IR in group B were significantly reduced(P<0.05). The body weight, FPG, 2hPG, HbA1C, FINS, HOMA-IR, erythrocyte rigidity index and erythrocyte aggregation index in group B were significantly lower than group A at the 6th and 12th month after treatment(P<0.05)，while erythrocyte rigidity index and erythrocyte aggregation index in group B at the 12th month were significantly lower than that at the 6th after treatment(P<0.05). Conclusion Continuous lifestyle interventions combined with the thiazolidinedione drug administration(more than 6 months) not only can reduced blood glucose, but also improve the rheological behavior of erythrocyte in patients with impaired glucose regulation by multiple pathways in order to prevent the occurrence and development of the blood vessel complications.

impaired glucose regulation; thiazolidinedione; erythrocyte rigidity index; erythrocyte aggregation index

刘璠，女，主治医师，硕士研究生，研究方向为代谢性疾病的诊断与治疗。

河北省卫生厅医学科学研究重点课题计划项目(20100258)

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.13.004

R587.1

A

1008-8849(2014)13-1378-04

2014-01-03