三种DPP-4抑制剂治疗亚洲2型糖尿病患者的有效性和安全性

根据ADA 2014上发表的一项研究[1]显示，将沙格列汀、维格列汀和西格列汀加入到二甲双胍和其他传统口服抗糖尿病药物(格列美脲、阿卡波糖、吡格列酮)双药联合治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，疗效和耐受性相似，但是初步结果提示维格列汀在降低空腹血糖方面更具优势。此研究是第一个评估中国2型糖尿病患者经常使用的抗糖尿病药物有效性的随机对照研究，建议在选择合适的药物治疗2型糖尿病患者时应该考虑到该药物的具体特点。该文章已在Diabetology & M etabolic Syndrome上发表。

背 景

2型糖尿病是一种主要由β细胞功能受损和胰岛素抵抗引起的复杂疾病。在中国，2007～2008年中国糖尿病和代谢紊乱研究报告的糖尿病总患病率为9.7%，而糖尿病前期的患病率估计为15.5%[2]，并且预计这一数字将会攀升。2型糖尿病发病率增高和血糖控制不佳与白内障、视网膜病变、神经病变和其他糖尿病微血管并发症的风险增加相关[3,4]。因此，必须早期、长期控制2型糖尿病。

二甲双胍在中国2型糖尿病治疗指南中，被推荐为一线治疗药物[5]。单药治疗失败时提示需要联合治疗来维持血糖控制[6]。但是，被批准的与之联合的几种口服抗糖尿病药物，如磺脲类药物(sulfonylureas，S U)与低血糖和体重增加相关；噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)药物与体重增加、液体潴留、充血性心力衰竭以及骨折相关；α-糖苷酶抑制剂与胃肠道不良反应相关[7]。所以，仍然需要一种可以改善β细胞功能，改善血糖控制，并且具有较少不良事件的药物。DPP-4抑制剂已经被证实在有效性和耐受性方面优于传统口服抗糖尿病药物[8]。2012年ADA和EASD将DPP-4抑制剂作为二甲双胍单药治疗失败后的二线治疗药物，与SU和TZDs类地位等同[9]。维格列汀，西格列汀和沙格列汀三种DPP-4抑制剂单药治疗亚洲人群，与安慰剂相比，均被证实有效、安全[10-12]。并且这三种药物在联合治疗二甲双胍或格列美脲血糖控制不佳的亚洲2型糖尿病患者，均被证实能够有效控制血糖并且耐受性良好[13-17]。然而，到目前为止，亚洲仍然没有这三种DPP-4抑制剂的头对头研究。此研究为前瞻性研究，评估维格列汀，西格列汀或沙格列治疗传统口服抗糖尿病药物血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者的有效性和安全性。

方 法

纳入的研究人群为2012年1月和2013年1月之间，天津医科大学代谢病医院接受常规口服降糖药二联疗法控制不佳的2型糖尿病患者。人群基线HbA1c为7.5%～10.0%，体质指数(body mass index，BM I)22.5～30kg/m2，年龄为18～70岁。要求患者已使用二甲双胍和另一种口服降糖药(格列美脲，阿卡波糖或吡格列酮)治疗至少12周，并且使用稳定的推荐剂量。

在这项为期24周、随机、开放标签、平行临床试验中，207名患者被随机分配到5m g qd沙格列汀治疗组、100mg qd西格列汀治疗组、或50mg b id维格列汀治疗组，观察24周，评估指标包括基线和终点时的HbA1c、空腹血糖(fasting b lood glucose，FBG)、餐后2h血糖(2h postprandial blood g lucose，P2hBG)、以及体质指数、低血糖的发作和不良事件等。

结 果

研究共有208例患者被随机入组，190例患者构成全分析人群，最终沙格列汀治疗组66例患者，维格列汀治疗组63例，西格列汀治疗组61例。随机入组后，未发现三个治疗组间的基线人口统计学和代谢特征存在显著差异。

经过24周的治疗后，三个治疗组的HbA1c、FBG和P2hBG出现显著下降，但是三个治疗组间的HbA1c和P2hBG的变化均无显著统计学意义。值得注意的是，在降低FBG方面，沙格列汀添加治疗组大于西格列汀添加治疗组(-1.8±0.08 vs -1.5±0.05，P=0.038)，但小于维格列汀添加治疗组(-1.8±0.08 vs -2.4±0.06，P=0.003)，见表1。

达到HbA1c＜6.5%的患者比例，沙格列汀添加治疗组为32%，维格列汀添加治疗组为36%，西格列汀添加治疗组为25%，三个治疗组间没有显著差异(P=0.14)。HbA1c＜7.0%的患者比例，沙格列汀添加治疗组为59%，维格列汀添加治疗组为65%，西格列汀添加治疗组为59%。三个治疗组间亦无显著差异(P=0.51)。

三个添加治疗组在研究过程中均未出现死亡病例，几乎没有发生因为严重不良事件和不良事件(adverse events，AEs)导致的给药中断或给药变化，并且各组间的情况相当。所有治疗组中均发生过轻度低血糖(沙格列汀添加治疗组为6%，维格列汀添加治疗组为2%和西格列汀添加治疗组为3%)。在24周的研究过程中，沙格列汀添加治疗组出现1例患者从研究中退出，退出原因是原因不明的外周水肿。

结 论

目前研究表明，将沙格列汀，维格列汀和西格列汀加入到二甲双胍和其他传统口服抗糖尿病药物(格列美脲，阿卡波糖，吡格列酮)双药联合治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，疗效和耐受性相似，但是在降低空腹血糖方面，维格列汀优于沙格列汀和西格列汀。

讨 论

研究显示，维格列汀降低FBG幅度最大，而西格列汀降低幅度最小。可能原因有：

第一，三种DPP-4抑制剂的结构不同[18]。沙格列汀和维格列汀均为氰基吡咯烷，可与活性位点丝氨酸形成共价键[19]，可对DPP-4导致更稳健的抑制作用，比西格列汀与DPP-4形成的无价键在降低血糖方面具有更大的效价。

表1 经过24周治疗后，与HbA1c、FBG和P2hBG相关的变量变化

维格列汀是一种高选择性，可逆性DPP-4抑制剂，与人的DPP-4具有较高的亲和性。维格列汀的腈基团与DPP-4的催化位点以共价键迅速结合，形成酰亚胺基团，这一基团可以使维格列汀固定于DPP-4催化位点并促进其水解，失活的维格列汀会从催化位点缓慢解离，维格列汀与DPP-4酶结合时间约为55分钟[19]。因为维格列汀与DPP-4的催化位点是共价结合，结合后的DPP-4不能与其他任何一种底物相作用。在约55m in后维格列汀从催化位点上分解，之后的0.0001s内，另一个维格列汀分子将会继续作用于这个催化位点，因此对DPP-4酶的抑制效力更大。有关维格列汀的药效学研究显示，在日本T2DM患者和中国健康受试者中，半数抑制浓度(IC50，DPP-4酶抑制率为50%时所需维格列汀的浓度，IC50越小表明酶抑制效力越大)分别为5nmol/L[19]和4.6nmol/L[20]，而西格列汀IC50为26.3nmol/L。维格列汀50mg bid对DPP-4酶平均抑制率(AUE0-12h/12；AUE：作用时间曲线下面积)达95.4%，西格列汀100mg qd 24h对DPP-4酶平均抑制率为88.6%[21]。

在服用安慰剂和维格列汀30分钟后进行口服75g葡萄糖的糖耐量试验，评价了口服单剂量维格列汀(10～400mg)的剂量-效应关系。服用安慰剂后血浆DPP-4活性没有变化，但是各个剂量的维格列汀都快速抑制了DPP-4的活性。维格列汀对DPP-4的抑制在10～200mg范围内呈剂量依赖性，而200mg与400mg仅有微小差别。因此，维格列汀200mg时DPP-4的抑制几乎达到饱和[22]。

第二，与给药方式有关。沙格列汀和西格列汀1天1次，而维格列汀1天2次，24h有效抑制DPP-4酶的水平。以往的研究表明，维格列汀比西格列汀可诱导更好地昼夜血糖控制，总体高血糖有明显降低，其原因主要是基础高血糖下降驱动所致。一些亚洲的临床试验表明，平均HbA1c范围为7.4%～7.8%的患者，每日服用2次维格列汀50mg比每日服用1次西格列汀100mg的HbA1c降低幅度明显增大[23-25]。

有研究证实，同样的剂量下，维格列汀50m g bid，降糖疗效更为显著。一项为期24周、双盲、随机、多中心、平行对照研究[26]评价了二甲双胍(平均剂量，2.1g/d)单药治疗失败的T2DM患者加用维格列汀50mg qd，维格列汀50mg bid或安慰剂的疗效。结果显示，二甲双胍基础上加用维格列汀，使HbA1c和空腹血糖水平呈剂量依赖性下降，研究结束时50mg qd组HbA1c下降0.7%，50m g bid组HbA1c下降达到1.1%；至于FPG，50mg qd下降了0.8mmol/L，50mg bid下降了1.7mmol/L，是50mg qd组的2倍，原因是50mg bid的另外一片是在晚餐前服用，升高餐后及整夜的GLP-1，抑制夜间的肝糖输出，降低夜间的空腹血糖。

血糖波动可引起氧化应激和血管内皮功能损伤，是导致糖尿病心血管并发症的重要因素。2012年6月11日Diabetes Care杂志上发表了MAFFLA教授的一项在意大利进行的维格列汀与西格列汀头对头的临床研究[27]，其主要研究目标是评估DPP-4抑制剂对T2DM患者平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycem ic excursions，MAGE)、氧化应激水平、以及系统炎症因子水平的影响。研究设计为前瞻性、随机、开放、盲终点研究，对二甲双胍2000mg/d单药治疗至少8周血糖仍控制不佳的T2DM患者(HbA1c＞7.5%，n=90)，分别加用维格列汀50mg bid或西格列汀100mg qd，12周前后行动态血糖监测48h。患者基线平均HbA1c为8.5%。结果显示，与西格列汀100mg qd相比，维格列汀50mg bid可显著提高餐间活性GLP-1水平，降低空腹和餐后胰高糖素水平。GLP-1与胰高血糖素的变化值及平均血糖波动幅度呈直线相关，因此与西格列汀相比，维格列汀可显著减少MAGE，并进一步降低氧化应激和炎症因子水平，继而减少颈动脉IMT。从理论上说，维格列汀夜间活性GLP-1水平优于西格列汀的原因可能是维格列汀50mg bid可以整晚抑制DPP-4酶的活性，24h抑制GLP-1的灭活。而西格列汀是浓度依赖性DPP-4酶抑制剂，其半衰期为12.4h，因此当给予西格列汀100mg qd经历了一个半衰期后，其对DPP-4酶的抑制作用显著降低，因此不能整夜抑制GLP-1的灭活。

由于该研究的主要目标并非HbA1c的变化，而是血糖波动情况及其引起的氧化应激和炎症因子水平的变化，研究设计时并不会为得出HbA1c优效性而计算患者例数，因此该研究在HbA1c变化值方面两组没有显著性差异的原因之一是研究设计。虽然该研究中餐间活性GLP-1水平和胰高血糖素水平两组均有显著性差异，但并不能直接翻译为血糖水平和HbA1c变化值会有显著性差异。该研究所比较的是ΔMAGE，即MAGE较基线的差值，MAGE减少的越多，说明改善血糖波动幅度越好。维格列汀50mg bid与西格列汀100mg qd相比，显著升高餐间GLP-1水平，更显著地减少血糖波动。

另有试验迹象表明，使用维格列汀可以增加餐时胰岛素分泌及降低胰高糖素，从而整晚抑制HGP，直接降低FPG，减少夜间肝糖输出。在2012年Diabetes M etab杂志发表了Optima研究结果[28]，这是法国一项多中心、前瞻性、随机、开放、盲终点研究，30例二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，分别加用维格列汀50mg bid或西格列汀100mg qd，8周前后行动态血糖监测。患者基线时平均HbA1c为7.13%，二甲双胍日均2100mg。仅从两组治疗前后的平均血糖谱来看，维格列汀组治疗8周后较治疗前夜间血糖谱有所下降，而西格列汀组治疗后与治疗前基本相当甚至有所升高。但该研究并未检测两组FPG，也没有检测夜间基础血糖，仅检测了夜间最低血糖和AUC基线高血糖(整体高血糖-餐后高血糖)。这些指标和FPG，以及夜间基础血糖并非同一概念。虽然该研究没有比较FPG的变化，但多项维格列汀的临床研究显示其确实可以带来FPG的改善，主要的可能原因如下：

1. 维格列汀50mg qd：通过抑制三餐间GLP-1的灭活，增加餐时胰岛素分泌，降低胰高糖素，从而降低PPG和FPG(继发于FPG的降低)；

2. 维格列汀50mg bid：通过24h抑制GLP-1的灭活，增加餐时胰岛素分泌及降低胰高糖素，从而整晚抑制肝脏葡萄糖输出(hepatic glucose production，HGP)，直接降低FPG，额外降低HbA1c。

另外，目前二甲双胍使用多为每日2～3次，维格列汀50mg bid与其联用时配合方便，且上市的佳维乐与二甲双胍联合的单片复方制剂(宜合瑞)及单片复方制剂捷诺达(西格列汀+二甲双胍)均采用50mg bid的给药方式。在欧盟等地区说明书中，用于中、重度肾功能不全患者，推荐维格列汀50mg qd；与磺脲类联用时，推荐维格列汀50mg qd。请注意维格列汀目前在中国的适应证仅为T2DM患者使用二甲双胍至最大耐受剂量仍难以控制血糖的患者。另外用于病情较轻的T2DM患者，可以使用维格列汀50mg qd；均无需掰开药品，更灵活方便和经济。

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