盐酸埃克替尼治疗非小细胞肺癌安全性和疗效分析

陈 焱，韩 磊，田进涛，宋小平，魏慎海

(1. 清华大学第一附属医院,北京 100016；2. 北京市大兴区人民医院，北京 102600)

盐酸埃克替尼治疗非小细胞肺癌安全性和疗效分析

陈 焱1，韩 磊2，田进涛1，宋小平1，魏慎海1

(1. 清华大学第一附属医院,北京 100016；2. 北京市大兴区人民医院，北京 102600)

目的 观察盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的近期疗效及不良反应。方法 选择NSCLC患者106例，采用随机单盲并行研究，将所有患者随机分成治疗组和对照组，每组53例。治疗组患者给予盐酸埃克替尼片( 浙江贝达药业有限公司) 125 mg口服，3次/d; 对照组患者给予安慰剂口服，3次/d。结果 治疗8周后治疗组无CR患者，近期有效率为30%，疾病控制率为85%;对照组无CR患者，近期有效率为28%，疾病控制率为72%。12周后治疗组无CR患者，近期有效率为38%，疾病控制率为77%；对照组无CR患者，近期有效率为26%，疾病控制率为68%。治疗16周后治疗组无CR患者，近期有效率为38%，疾病控制率为74%；对照组无CR患者，近期有效率为21%，疾病控制率为58%，2组比较均有显著性差异(P均<0.05)。治疗组53例患者中，用药后主要不良反应是皮疹，占总数的24%(13/53)，其中Ⅰ度8例，Ⅱ度 3例 ，Ⅲ度2例；其次为消化道反应，主要为腹泻，占总体的13%(7/53)，其中Ⅰ度6例，Ⅱ度1例。恶心3例，胃胀、胃痛 4例，转氨酶轻度升高2例，1例仅有胆红素轻度升高，无严重不良反应发生。结论 盐酸埃克替尼单药治疗晚期 NSCLC 近期疗效肯定，治疗相关的不良反应较轻，耐受性好。

盐酸埃克替尼;非小细胞肺癌;不良反应

随着人民生活水平的不断提高、环境污染日益加剧以及吸烟人口数量的增加，导致慢性肺部疾病，特别是肺癌的发生率呈逐年增高的趋势，未来肺癌将成为导致我国恶性肿瘤患者死亡首位原因。早期肺癌患者可以实施外科手术治疗，但由于肺癌患者确诊时有将近70%已经无法接受手术治疗，主要应用药物进行内科治疗。晚期非小细胞肺癌(NSCLC)是导致肺癌致死的最主要疾病[1]。尽管有手术、化疗、放疗多种治疗手段，但是NSCLC患者普遍生存率还较低。近年来分子生物学得到了飞速的发展，对于肿瘤细胞异常分子和信号通路的靶向治疗在基础以及临床均取得了显著的进展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI) 是目前抗癌靶向药物研究领域中备受关注者之一。盐酸埃克替尼是参照国外同类品种厄洛替尼以及吉非替尼结构特点，由我国自主研发的小分子靶向抗癌新药，把肿瘤个体化治疗推向一个前所未有的新阶段[2]。笔者总结分析了2011年12月—2013年3月来清华大学第一附属医院胸外科及北京市大兴区人民医院肿瘤内科应用埃克替尼治疗NSCLC患者53例的临床诊治资料，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择上述时期NSCLC患者106例，入选标准：①经细胞学或组织学证实为非小细胞肺癌者；②患者年龄18～80岁；③根据肺癌临床分期标准均为Ⅳ期者；④所有患者均具有评价客观疗效的靶病灶；⑤所有患者均自愿接受埃克替尼治疗，签署知情同意书；⑥研究经医院伦理委员会讨论批准实施。排除标准：①既往曾经接受靶向药物治疗者；②无法耐受放化疗；③用药期间私自加用其他药物治疗者；④患有严重神经、精神疾病史，不能配合治疗和随访者；⑤有严重器官功能障碍威胁生命者；⑥有典型的间质性肺炎者；⑦既往终止化疗时间距离本试验开始不到3周，而且化疗产生的毒副反应未恢复者；⑧预期生存时间不足12周者。男82例，女24例；年龄47～78岁，平均67.3岁；病程2～5 a，平均2.9 a。病理类型主要为腺癌、鳞癌以及腺鳞癌。有吸烟史者76例，占71.7%。采用随机单盲并行研究，将所有患者随机分成治疗组和对照组，每组53例。2组患者年龄、性别、体质量指数、病理类型、临床分期以及既往化疗方案等基线特征比较均无显著性差异(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 治疗方法 疗前1周内进行详细的体格检查、PS评分、血尿便常规、血生化、凝血以及心电图、肿瘤部位基线影像学检查，并评定患者的生活质量评分(QOL)。2组患者给予常规化学治疗，治疗组患者给予盐酸埃克替尼片( 浙江贝达药业有限公司)125 mg口服，3次/d;对照组患者给予安慰剂口服，3次/d，每个月行入院时检查项目，观察评估患者治疗情况。

1.3 观察内容 ①临床疗效。按照 RECIST标准进行疗效评估，总体疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)以及疾病进展(PD)，近期有效率(%)=(CR+PR)/患者总数×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/患者总数×100%。②无疾病进展生存时间(PFS)。指患者首次服药起到疾病出现进展的时间。②治疗后2组患者的不良反应情况。

2 结 果

2.1 2组临床治疗效果比较 2组近期有效率、疾病控制率比较均有显著性差异(P均<0.05)。见表2。

表2 2组临床治疗效果比较 例

注：①与对照组比较,P<0.05。

2.2 治疗组患者不良反应发生情况 治疗组53例患者中，用药后主要不良反应是皮疹，占25%(13/53)，其中Ⅰ度8例，Ⅱ度3例，Ⅲ度2例。其次为消化道反应，主要为腹泻，占13%(7/53)，其中Ⅰ度6例，Ⅱ度1例;恶心3例，胃胀、胃痛 4例，转氨酶轻度升高2例，1例仅有胆红素轻度升高，无严重不良反应发生。

3 讨 论

随着社会以及经济的不断发展以及人民生活水平的不断提高，临床上以恶性肿瘤为首的疾病已然成为威胁我国人群寿命的主要疾病[3]。近年来，NSCLC的发病率呈逐年增高的趋势，而且有3/4的患者一经发现已经属于晚期，临床主要是由内科行化学治疗，但是由于其病理特点决定了患者预后差，而且生存期短。随着医学的不断进步和发展，临床研究显示表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶在多种上皮来源的肿瘤细胞中均有不同程度的表达，EGFR可以介导的多种基因转录过程，这些信号传导鱼机体对化疗药的敏感性、肿瘤血管增生、肿瘤转移均具有密切的关系[4]。

近年来，表皮生长因子受体络氨酸酶抑制剂(TKI)的应用为NSCLC患者的治疗带来了新的希望[5]。TKI 是一种新型的小分子量肿瘤治疗药物，可以与EGFR功能区ATP竞争性特异结合，从而抑制癌细胞转移、增殖，而且其骨髓抑制等毒副作用大大降低[6]。美国FDA于2003—2004年批准吉非替尼(易瑞沙)以及厄罗替尼(特罗凯)上市应用，临床主要用于化疗失败的局部进展性或转移性NSCLC患者[7]。盐酸埃克替尼是由我国自主研发的新型表皮生长因子受体络氨酸酶抑制剂，其化学结构和厄罗替尼、吉非替尼类似，体外试验、动物实验以及体内研究显示其可以结合在EGFR激酶功能区，阻断受体激活，阻止信号传导，从而明显抑制肿瘤细胞转移、增殖以及周围侵袭[8-9]。孙婧华等[10]应用埃克替尼治疗 17 例晚期肺腺癌患者，结果CR 0例，PR 9例，SD 6例，PD 2例；其中一线治疗9例，CR 0例，PR 6 例，SD 1 例，PD 2 例；二线及以上治疗8 例，CR 0例，PR 3 例，SD 5 例 ，PD 0例，不良反应发生率为47%，患者临床症状缓解时间4～10 d。李曦等[11]于2009—2012年应用盐酸埃克替尼治疗NSCLC患者59例，症状缓解率达到61%，总有效率 (ORR)为45.8%，疾病控制率为74.6%，治疗相关毒副反应主要为皮疹和腹泻，发生率为50.9%。

本研究显示，2组近期有效率和疾病控制率比较均有显著性差异。治疗组患者不良反应发生主要是皮疹，其次为腹泻、恶心、胃部不适以及转氨酶增高等，但所有患者无严重不良反应，无因不良反应原因退出实验者。

总之，盐酸埃克替尼用于NSCLC治疗，临床疗效满意，而且其体现出了窗口更大、安全性更好的特点；但因盐酸埃克替尼上市时间较短，价格不易为患者接受，而且部分患者未常规进行基因检测，加上本研究病例数偏小等因素，使得研究无法获得OS数据。下一步应增加样本量，进行多中心盲法研究，其余临床常见的腺癌和皮疹与疗效之间的相关性、治疗是否首选 TKI等问题也将是笔者进一步研究的方向。

[1] Zhao Q,Sheng J,Xu N,et al. Phase I study of icotinib hydrochloride(BPI.2009H),an oral EGFR tyrosine kinase inhibitor,inpaitents with advanced NSCLC and other solid tumors[J]. Lung Cancer,2011,73(21):195-202

[2] 黄晓慧. 非小细胞肺癌的多靶点联合靶向治疗进展[J]. 现代中西医结合杂志,2013,22(12):1363-1365

[3] 陈建华,罗永忠,王伟,等. 盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌Ⅲ期临床试验[J]. 肿瘤药学, 2011,1(5):441-443

[4] 顾爱琴,王慧敏,施春雷,等. 吉非替尼治疗125例晚期非小细胞肺癌患者的临床观察[J]. 中华肿瘤杂志,2010,32(1):71-74

[5] 刘雨桃,郝学志,李峻岭,等. 吉非替尼治疗83例老年晚期非小细胞肺癌的疗效分析[J]. 中国新药杂志,2012,21(9):1002-1006

[6] 黄小珍. 吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌不良反应的观察及处理[J]. 现代中西医结合杂志,2013,22(1):96-97

[7] Maemondo M,Inoue A,Kobayashi K,et al. Geiftinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR[J]. N Engl J Med,2010,362(25)：2380-2388

[8] 谭芬来，张力，赵琼，等. 国家一类新药盐酸埃克替尼的药理与临床评价[J]. 国新药杂志,2009,18(18):1691-1694

[9] 尤青海,张丹,牛成成,等. 厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效和安全性研究[J]. 临床肺科杂志,2012,17(1):89-90

[10] 孙婧华,张阳,赵金波,等. 埃克替尼治疗 17 例晚期肺腺癌非吸烟患者的早期临床疗效观察[J]. 中国新药杂志,2012,21(14)：1651-1653

[11] 李曦,杨新杰,孙怡芬,等. 盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J]. 结核病与胸部肿瘤,2012,12(2):108-112

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.15.013

R734.2

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1008-8849(2014)15-1631-02

2013-07-15