替莫唑胺联合放疗治疗脑转移瘤的疗效评价

邹育超

广东省佛山市第一人民医院放疗科 528000

脑转移瘤是颅内常见的恶性肿瘤，多原发于肺癌、乳腺癌［1］。脑转移瘤一旦出现，多提示预后不良。目前脑转移瘤的治疗目的主要是减轻症状、提高患者生活质量和延长生存期。然而，有关脑转移瘤的治疗方案目前仍存在较大差异［2］。本研究在我院60例脑转移瘤患者中采用替莫唑胺联合放疗，并与单纯放疗进行比较，以供临床参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2012年1月－2013年2月我院放疗科住院的脑转移瘤患者60例，其中男38例，女22例，年龄45～78岁。所有脑转移瘤患者的原发肿瘤均为肺癌（腺癌35例，鳞癌15例，小细胞肺癌10例）。排除标准：合并严重重要器官功能障碍；治疗期间因不良反应过于严重而终止治疗的患者；无法进行影像随访的患者；进行脑转移瘤手术者。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者和家属均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 分组与治疗方法：按照随机数字表法将60例患者分为两组，每组30例：单纯放疗组（A组）；替莫唑胺联合放疗组（B组）。治疗后每3个月回院复查1次，随访1年。（1）A组：采用单纯放疗方案。具体方法为：先进行全脑常规放疗（WBRT），2Gy／次，1次／d，每周放疗4d，共放疗4周，总量为40Gy；全脑化疗后行立体定向放射治疗（SRT）局部病灶加量至50～56Gy。（2）B组：采用在进行放疗（同A组）的基础上，联合口服替莫唑胺（江苏天士力帝益药业有限公司，批号20110722）进行化疗。具体化疗方案为：放疗前3d开始口服替莫唑胺，100mg／次，1次／d，5d／周，连服4周。放疗结束后继续服用2周。

1.2.2 观察指标：疗效评价，治疗前后1年均进行头颅MR检查。治疗后1年采用WHO实体瘤评定标准评价疗效［3］：（1）完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，至少维持4周以上且无新病灶出现；（2）部分缓解（PR）：肿瘤消退超过50%以上，至少维持4周且无新病灶出现；（3）稳定（SD）：肿瘤消退不足50%，或者增大不足25%；（4）进展（PD）：肿瘤体积增大超过25%或出现新病灶。根据该评定标准计算：治疗有效率（RR）＝（CR＋PR）／总例数×100%；疾病控制率（DCR）＝（CR＋PR＋SD）／点例数×100%。比较两组不良反应（头痛、恶心、呕吐、骨髓抑制、肝功能损害、肾功能损害等）的发生率和死亡率。

1.3 统计学方法 采用SPSS16.0软件对各组数据进行分析。计量资料均以均数±标准差表示，符合正态分布的计量资料组间比较采用t检验。计数资料组间比较采用卡方检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料的比较 两组患者年龄、体重、身高、性别比以及原发肿瘤（肺癌）病理类型的比较均无显著差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

2.2 两组患者临床疗效比较 B组治疗后完全缓解率、治疗有效率、疾病控制率均比A组明显改善，差异具统计学意义（P＜0.05）；B组治疗后1年内死亡病例也比A组明显减少（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.3 两组治疗治疗期间不良比较 B组治疗期间（4周）恶心呕吐、骨髓抑制的发生率均比A组明显增高（P＜0.05），但经对症处理后均改善；两组在头痛、肝功能损害和肾功能损害比较均无明显差异（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗期间不良反应的比较

3 讨论

大脑是肺癌、乳腺癌等常见恶性肿瘤转移的好发部位之一。研究证实，约15%～20%的恶性肿瘤可发生脑转移［4］。而且一旦出现脑转移瘤，常提示该肿瘤已经进入了晚期，预后极差。目前研究认为［2］，当脑转移瘤出现后，如不进行特殊治疗，中位生存期仅为1个月。然而，由于目前临床多数化疗药物很难透过血脑屏障，因此脑转移瘤多采用全脑放射治疗（WBRT）。令人遗憾的是，受限于正常脑组织耐受剂量的原因，WBRT常常难以彻底杀灭肿瘤细胞，这从某一种程度上影响了WBRT的疗效。

近年来，随着立体定向放射治疗（SRT）的普遍应用，脑转移瘤的局部照射剂量得到适当的提高。David WA研究发现［5］，WBRT结合SRT比单纯应用WBRT，可显著延长单发脑转移瘤患者的生存期，且可使1～3个脑转移瘤患者生活质量得到明显提高。然而，尽管WBRT结合SRT提高了脑转移瘤的临床疗效，但总的治疗效果仍差强人意。文献报道［6］，WBRT结合SRT治疗后仍有接近50%的脑转移瘤患者死于颅内肿瘤的进展。因此，寻找一种针对脑转移瘤的更有效的治疗方法，越来越受到临床医生的关注。

同步放化疗是近年来临床医生所关注的热点。Qin研究证实［7］，脑部放疗后血脑屏障通透性可由原来的22.1%升高到74.7%，这提示脑部放疗可明显开放血脑屏障，增加化疗药物在血脑屏障的通透率，这项研究对脑转移瘤的同步放化疗意义重大。替莫唑胺是一种新型的小分子、脂溶性口服烷化剂，能较好透过血脑屏障，在中枢神经系统的血药浓度高。笔者的研究结果显示，应用替莫唑胺联合放疗后，完全缓解率、治疗有效率和疾病控制率均比单纯放疗组明显改善，而且1年后死亡率也较单纯放疗组明显降低。这些结果提示，放疗同步口服替莫唑胺可明显提高脑转移瘤的临床疗效，降低了局部复发率，本文结果与Antonadou基本一致［8］。

替莫唑胺的不良反应主要是骨髓抑制，但发生率较低。在本研究中，笔者观察到替莫唑胺联合放疗后恶心呕吐、骨髓抑制的发生率均比单纯放疗组明显增加，但经对症处理后均好转。这说明，放疗联合替莫唑胺的不良反应可以耐受，安全性仍较好。

总之，应用替莫唑胺联合放疗在脑转移瘤中有良好临床疗效，不良反应可耐受，值得临床推广。

［1］王蒙，吕喜英.脑转移瘤的诊治进展〔J〕.承德医学院学报，2013，30（4）：326－329.

［2］杨辉，吕胜青.颅内转移瘤最新治疗进展和策〔J〕.中国现代神经疾病杂志，2010，10（5）：524－527.

［3］高绍英，安永恒.肺癌脑转移同期放化疗机制及相关研究〔J〕.国际肿瘤血杂志，2009，36（2）：139－141.

［4］韦燕，赵善琳，黄店.替莫唑胺联合放疗治疗肺癌、乳腺癌脑转移临床观察〔J〕.中国药师，2013，16（10）：1559－1560.

［5］David WA，Charles BS，Paul WS，et al.Whole brain radiation therapy with or without stereotactic mdiosufgery boost for patients with one to three brain metastases：phaseⅢ results of the RTOG 9508randomised trial〔J〕.Lancet，2004，363：1665－1672.

［6］陈秀军，肖建平，李祥攀，等.立体定向放疗与全脑放疗在多发脑转移瘤治疗中的作用分析〔J〕.中华放射肿瘤学杂志，2012，21（1）：1－5.

［7］Qin DX，Zheng R，Tang J，et al.Influence of radiation on the blood－brain barrier and optimum time of chemotherapy〔J〕.Int J radiat oncol biol phys，1990，19（6）：1507－1510.

［8］Antonadou D，Paraskevaidis M，Sarris G，et al.PhaseⅡ randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases〔J〕.J Clin Oncol，2002，20（17）：3644－3650.