新疆维吾尔族、汉族乳腺癌患者分子分型及预后的研究

王 雯， 师 艺， 马志萍， 张 巍

(新疆医科大学第一附属医院病理科, 乌鲁木齐 830054)

乳腺癌是危害女性健康最常见、发病率最高的恶性肿瘤。新近的研究显示，近40年来亚洲女性的乳腺癌发病率在逐年上升[1]。乳腺癌是一组异质性很高的肿瘤，其分子生物学分型。 能较好地反映肿瘤的生物学行为,具有重要的临床指导意义[2]。2011年第12届St. Gallen国际乳腺癌研讨会上，对如何根据分子指标确定乳腺癌的亚型达成共识，将乳腺癌归为4个亚型，即Luminal A型、Luminal B型、Erb-B2过表达型及基底样型[3]。有关研究显示，新疆地区维吾尔族乳腺癌发病率在逐年增加[4]。本研究拟探讨新疆维吾尔族、汉族乳腺癌患者的分子分型和预后的关系，以促进对乳腺癌临床和病理特征的进一步认识。

1 材料与方法

1.1一般资料收集2001年1月-2008年12月新疆医科大学第一附属医院收治的、具有完整临床及病理资料的307例维吾尔族与汉族乳腺癌患者临床资料，其中维吾尔族患者83例，汉族患者224例，维吾尔族与汉族之比为1∶2.70，均为女性，所有病例均经病理学明确诊断及手术治疗，临床分期为Ⅰ～Ⅲ期，维吾尔族发病年龄为23～75岁，平均年龄(44.89±11.36)岁，汉族患者发病年龄为23～92岁，平均年龄(50.85±13.09)岁。

1.2分子分型利用免疫组织化学方法(IHC)检测乳腺癌组织中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、表皮生命因子受体温表2(HER-2)和Ki-67的表达情况，实验所用一抗ER、PR和Ki-67购自丹麦DAKO公司，HER-2购自Roche公司。结果判读：ER、PR：观察和评估切片中所包含的所有肿瘤细胞，阳性肿瘤细胞≥1%为阳性，阳性肿瘤细胞<1%为阴性；Ki-67：阳性染色定位于细胞核，按任意5个高倍镜视野中阳性细胞所占比例的平均值定义为阳性细胞百分比并作为评定依据；HER-2：使用ASCO/CAP指南和中国乳腺癌HER-2检测指南(2009版)推荐的评分系统进行结果的判定[5]，阴性(0～1+)：无着色或任何比例的浸润癌细胞呈现微弱、不完整的细胞膜着色；阳性(3+)：>30%的浸润癌细胞呈现强、完整而均匀的细胞膜着色；需行FISH检测(2+)：>10%的浸润癌细胞呈现弱至中等强度、完整但不均匀的细胞膜棕黄色着色或<30%的浸润癌细胞呈现强且完整均匀的细胞膜着色。

FISH法检测HER-2免疫组化染色2+的病例，HER-2基因检测试剂盒购自雅培公司。判读标准：选择肿瘤细胞区域，观察并记录30个细胞核中的橘色信号和绿色信号。用总橘色信号数除以总绿色信号数得到比值：如果比值<1.8，则认为未观察到HER-2基因扩增；如果比值>2.2，则认为观察到HER-2基因扩增；如果比值在临界值(1.8～2.2)上或其附近，则再计数20个细胞核并重新计算该比值，如果仍在临界值，可以增加计数细胞至100个或重做FISH检测[6]。

根据文献[7]将乳腺癌归为Luminal A型、Luminal B型、Erb-B2过表达型及基底样型4个亚型。 Luminal A型：ER和(或)PR阳性、HER-2阴性、Ki-67低表达(<14%)；Luminal B型：(1)Luminal B(HER-2阴性)：ER和(或)PR阳性、HER-2阴性、Ki-67高表达(≥14%)；(2)Luminal B(HER-2阳性)：ER和(或)PR阳性、HER-2过表达或增殖、Ki-67任何水平；Erb-B2过表达型：ER和PR缺失、HER-2过表达或增殖；基底样型：ER和PR缺失、HER-2阴性。

1.3随访生存时间从手术日开始计算，无病生存时间定义为从手术日到复发或转移的时间，患者未发生复发或转移的则记录为从手术日到最后一次随访的时间。对有条件的患者通过查阅病历根据其住院复查情况了解其预后情况，其余患者通过电话随访，了解术后病情是否稳定、有无复发转移并由此疾病导致患者死亡。

1.4统计学处理应用 SPSS17.0软件进行统计学分析。组间比较采用χ2检验，检验水准α=0.05；生存分析采用Kaplan-Meier法对生存资料进行Log-rank检验。

2 结果

2.1维吾尔族、汉族患者乳腺癌组织的分子分型构成情况307例患者中Luminal A型118例(38.44%)，Luminal B型106例(34.53%)，Erb-B2过表达型21例(6.9%),基底样型62例(20.20%)。维吾尔族、汉族乳腺癌患者分子分型构成比差异无统计学意义(χ2=7.382，P=0.061)，见表1。

表1 维吾尔族、汉族患者乳腺癌组织的分子分型构成情况/例(%)

2.2随访307例中有完整随访资料者271例(88.27%)，随访时间50～134个月，中位随访时间92个月。全组复发18例(5.86%)，转移52例(16.94%)。复发/转移：维吾尔族患者28例(33.73%),汉族患者42例(18.75%)；中位无病生存时间：维吾尔族患者64.5个月，汉族患者70个月(表2)。

2.3生存分析运用Kaplan-Meier法对307例乳腺癌患者不同民族和不同分子分型进行单因素Log-rank检验，结果显示，不同民族和不同分子分型的无病生存时间差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表2。由生存曲线可以看出，汉族患者预后较好，各分子分型中Luminal A型预后较好，Erb-B2过表达型预后较差，生存曲线见图1、2。

表2 307例乳腺癌患者各分子分型的无病生存率比较

图1 不同民族患者的生存曲线

图2 各分子分型的生存曲线

3 讨论

近年来提出的乳腺癌分子生物学分型能较好地反映肿瘤的生物学行为, 是对传统肿瘤组织学分类的重要补充。本研究依据2011年第12届St.Gallen国际乳腺癌研讨会上对乳腺癌各分型达成共识的定义，将乳腺癌归为4个亚型，307例患者中Luminal A型占38.44%，Luminal B型占34.53%，Erb-B2过表达型占6.84%，基底样型占20.20%。Adebamowo等[8]研究显示192例乳腺癌的分子分型，Luminal A型占77.6%，Luminal B型占2.6%，HER-2过表达型占4.0%，Basal-like型占15.8%；O′Brien等[9]研究显示，美国白人和黑人的乳腺癌分子分型(Luminal A型，Luminal B型，HER-2过表达型和Basal-like型)所占比例分别为64%、11%、5%、11%和48%、8%、7%、22%。与本研究结果略有不同,其原因是使用的分子分型定义不同，目前尚无使用新版乳腺癌分子分型定义研究新疆维吾尔族、汉族乳腺癌患者的报道，新的分子分型对维吾尔族、汉族乳腺癌患者的疗效评价和预后分析的影响尚不明确，本研究结果为今后的进一步研究提供了一定的理论依据。

本研究结果显示，维吾尔族、汉族乳腺癌患者各分子分型构成比差异无统计学意义(P=0.061)，提示2个民族乳腺癌患者分子分型基线水平一致，均衡可比，分子分型可作为独立预后因素进行单因素Log-rank检验。

本研究运用Kaplan-Meier法对307例维吾尔族、汉族乳腺癌患者进行的单因素Log-rank检验结果显示，不同民族乳腺癌患者生存率差异有统计学意义(P=0.004)，由生存曲线可以看出，汉族患者预后优于维吾尔族患者。有研究显示，新疆地区维吾尔族、汉族患者就诊时肿瘤TNM分期构成比差异有统计学意义，维吾尔族患者就诊时肿瘤TNM分期较晚[10]。维吾尔族乳腺癌患者发病年龄高峰为30～44岁，汉族患者发病年龄高峰为40～49岁，维吾尔族患者发病年龄明显前移[10-11]。年轻化的乳腺癌患者恶性程度增加，进展加快，更易复发及转移，预后也相对差。成芳等[12]研究报道，与汉族患者相比,新疆维吾尔族乳腺癌患者从事农业生产和小学文化程度比例明显偏高，没有较好的肿瘤防治意识和相对较优越的医疗保护条件可能是导致维吾尔族患者就诊晚、病期偏晚的主要原因。

生存分析结果显示各分子分型生存率差异有统计学意义(P=0.024)，4种亚型发生复发或转移的例数分别为：Luminal A型19/118例，Luminal B型25/106例、Erb-B2过表达型7/21例，基底样型19/62例，Luminal A型预后最好。现已得到共识[3]，Luminal A型是临床上乳腺癌最常见的分子亚型，此型通常见于早期乳腺癌，且复发风险较低，对内分泌治疗敏感，几乎不需要化疗，预后较好。Luminal B型分为HER2阴性和HER2阳性，HER2阴性使用内分泌治疗±细胞毒治疗，对于是否选用化疗及具体化疗方案选择可能取决于内分泌受体表达水平、危险度及患者意愿。HER2阳性使用细胞毒治疗+抗HER2治疗+内分泌治疗。Erb-B2过表达型对靶向治疗敏感，但预后较差。基底样型与“三阴性”患者有近80%的重合，易发生转移，预后较差。本研究生存分析结果与国际共识一致，临床上可根据乳腺癌组织不同的分子分型，为新疆地区维吾尔族、汉族乳腺癌患者制定个体化的治疗方案，同时为评估临床过程和预测临床结局提供一定的理论依据。

综上所述，针对新疆地区维吾尔族、汉族乳腺癌患者的分子分型和预后关系的研究，有助于指导临床治疗、评估临床过程和预测临床结局，为患者制定个体化的治疗方案，最终改善患者的临床预后。另外，本研究结果的可靠性、准确性仍需要更多的病例总结和完善，更科学系统的统计和分析，望后期有大样本的前瞻性随机对照研究来验证。

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