胰腺癌的局部微无创治疗—高强度聚焦超声

摘 要 高强度聚焦超声（HIFU）作为一种肿瘤无创治疗手段，能通过热效应在靶区组织产生凝固性坏死而不损伤周围的正常组织。HIFU已在晚期胰腺癌的治疗中广泛应用，并证实是安全可行的。HIFU能控制肿瘤的进展，有效缓解疼痛，提高生活质量和延长生存期，而HIFU和化疗、介入、放疗的联合似乎更有效。

关键词 胰腺肿瘤 高强度聚焦超声 治疗

中图分类号：R735.9 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）08-0008-04

Non-invasive technology in the treatment of pancreatic

cancer： high intensity focused ultrasound therapy

ZHAO Hong

（Oncology Department of Huadong Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT As a novel non-invasive technology of cancer treatment， high intensity focused ultrasound （HIFU） is able to produce coagulative necrosis at the target tissue by thermal effects without damaging the surrounding normal tissue. HIFU has been wildly used in the treatment of advanced pancreatic cancer and is considered as a safe and feasible therapy. HIFU treatment can control tumor progress， relieve pain effectively， improve life quality as well as prolong life expectancy.The combination of HIFU with chemotherapy or trans-arterial infusion chemotherapy or radiotherapy seems to get better results.

KEY WORDS pancreatic neoplasms high intensity focused ultrasound therapy

胰腺癌占全部恶性肿瘤的1.0%～2.0%，近年来在我国尤其在大城市中的发病率呈现上升趋势，其中2/3患者>65岁[1]。胰腺癌的死亡率/发病率为0.99%[2]，在癌症相关的死亡中占首位[3]。未经治疗胰腺癌的中位生存期仅为3～4个月，而其总体5年生存率远低于5.0%[4]。胰腺癌发病隐匿，80.0%在初诊时已属晚期，在全球范围内胰腺癌的手术切除率仅为15.0%～20.0%，实际上能真正做到根治性切除的不足10.0%[5]，即使能切除，疗效也不理想。胰腺癌对放、化疗的敏感性很低，且多数患者生存质量较差，约75.0%以上的患者伴有疼痛，95.0%伴有体重下降，同时伴有恶心、乏力等症状。目前胰腺癌已被公认为预后最差的恶性肿瘤。

高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound， HIFU）是近十年快速发展起来的非侵入性肿瘤局部治疗手段，已在腹盆腔恶性实体肿瘤的治疗中得到广泛应用。鉴于胰腺恶性肿瘤特殊的解剖和生理特点，HIFU在胰腺癌的治疗中显示了独特的治疗优势，而HIFU治疗的最佳适应证也开始向以胰腺癌为主的深部腹膜后肿瘤转移。

1 HIFU的原理和治疗机制

超声波在组织内有良好的穿透性和方向性（可聚焦性），因而将超声波聚焦后可在焦点处得到较高的能量密度，使焦点处组织迅速升温，类似于太阳光经凸透镜聚焦后可在焦点处产生高温。实验证明在65～70℃时只需0.25 s就足以杀灭任何肿瘤细胞。HIFU系统集成像、定位、控制和聚焦于一体，能完全依照肿瘤组织的实际轮廓，采取点点叠加成线，线线排列成平面，平面叠加成立体形的“蚕食方式”，焦点处产生瞬间高温（≥65℃），使肿瘤组织立即凝固性坏死或变性，而靶区周围的正常组织由于不在焦点上，又有正常的组织散热功能而无损，故HIFU真正做到了高温、高效、适形和无创。

HIFU治疗肿瘤的机制主要为热效应，65～70℃时只需0.25 s就足以使任何活细胞产生凝固性坏死，因此，可以理解为只要达到有效温度，对肿瘤的局部杀伤为100%。另外，组织内的微小气泡在高压下崩溃所致的空化效应、使DNA大分子降解及酶变性的机械效应、高温封闭、破坏肿瘤滋养血管、使局部肿瘤细胞产生化学反应的声化学效应、免疫增强作用以及焦域周围区域的高温对放化疗的增敏效应均可能参与了HIFU对肿瘤的治疗[6]。

2 HIFU治疗胰腺癌的技术优势[7]

我国在十余年的HIFU临床治疗中积累了近万例的经验，其中亦包括胰腺癌，尤其是中晚期胰腺癌己逐渐被认为是HIFU治疗的最佳适应证之一。究其原因，（1）从治疗现状看，常规治疗对胰腺癌的总体疗效极差，从而为其他新型治疗手段的应用提供了机会。（2）HIFU的技术优势和胰腺癌自身特点契合：①HIFU治疗对肿瘤周边的大血管无损，从而避免了手术切除中的出血风险。②胰腺位于腹膜后，基本不会随呼吸运动而位移，有利于HIFU定位和实时监控。③胰腺肿瘤多为乏血供，即使对某些化疗药物敏感，化疗中肿瘤病灶的药物浓度也很低，从而影响疗效。但低血供组织在加热过程中的热量流失（大多因血流散热）也很有限，有利于肿瘤组织的升温和快速达到肿瘤的致死温度。④HIFU治疗的非侵入性和无创性也确保了胰腺癌患者HIFU治疗的可持续性和可重复性。⑤HIFU所致的局部高温能封闭肿瘤所侵犯的腹腔神经，达到止痛效果。

3 胰腺癌的HIFU治疗

3.1 疗效评估

HIFU治疗肿瘤的机制是功能性灭活肿瘤细胞，由于高温封闭了肿瘤周边的营养血管，肿瘤凝固坏死后的吸收是一个较长的过程，因而，常规的以肿瘤体积消长来评判疗效的标准不适合于HIFU治疗。

3.1.1 影像学评价

一般认为HIFU的局部疗效判评应以影像学评价为主，主要是判断治疗靶区组织内有无凝固性坏死产生以及坏死的范围。超声、彩色多普勒超声、超声造影、CT、磁共振成像（MRI）乃至PET-CT检查可反映靶区的血供情况，以此推断肿瘤是否被灭活[8-9]，当然，评判局部肿瘤组织凝固性坏死的最直接证据是病理学检查。

3.1.2 临床综合评价

包括临床症状、体征、实验室检查、肿瘤标志物以及生存质量（QOL）等综合评价。

3.1.3 临床随访

大量的HIFU治疗中发现，许多晚期肿瘤经HIFU治疗后局部无明显的影像学变化，但确已获得很好的临床疗效[10]，肿瘤在相当长的时期内停止生长，或生长十分缓慢；相反许多有显著影像学改变患者在HIFU治疗后却发生了其他部位的转移。鉴于肿瘤尤其是晚期肿瘤不是一种局部疾病，也不是静态疾病，用现有的治疗手段无法达到根治目的，因此控制疾病发展、减少因治疗引起的创伤和并发症、提高肿瘤患者的生存质量是更切实可行的治疗策略。在中晚期肿瘤的HIFU治疗中，以靶区的影像学改变作为评判HIFU局部疗效的唯一标准，并不惜以增加治疗风险为代价的做法值得反思。

3.2 单一HIFU治疗胰腺癌

国内有大量文献报道采用单纯HIFU治疗的几乎全是无法手术或至少是局部进展期的中晚期胰腺癌患者，安全可行，并能改善患者的生活质量[11]，尤其是止痛效果明显。虽然有个案报道显示，经过单一的HIFU治疗后出现完全缓解的病例，但绝大多数的临床研究将“局部有效”界定在超声下肿瘤病灶灰阶改变、彩色多普勒血流减少、超声造影、CT、MRI乃至PET-CT提示肿瘤区域无灌注，或在长期随访中发现肿瘤体积稳定[12]。

Wang等[13]在用HIFU治疗40例晚期胰腺癌中，无一例严重并发症发生，治疗后疼痛缓解率达87.5%，中位疼痛缓解期约10周，全组患者的中位无进展生存期为5个月，其中Ⅲ期患者的中位生存期为10个月，Ⅳ期为6个月，全组患者的6个月及1年生存率分别为58.5%和30.1%。Xiong等[14]用HIFU治疗89例晚期胰腺癌患者，其中Ⅱ期4例，Ⅲ期39例， Ⅳ期46例，结果显示完全缓解率为0，部分缓解率为14.6%，疾病稳定率为57.3%，疾病进展率为28.1%，而疼痛缓解率达80.6%，患者生活质量得到明显改善；Ⅱ、Ⅲ期患者的中位生存期分别为26.0、11.2和5.4个月，1年生存率分别为100.0%、41.0%和6.5%，2年生存率分别为75.0%、10.3%和0.0%，且未发生严重并发症及不良反应。Sung等[15]用HIFU治疗46例晚期胰腺癌患者未见明显不良反应，采用MRI对比HIFU治疗前及治疗2周后的胰腺癌肿瘤坏死区域大小，并计算肿瘤消融比例，结果显示38例次治疗的肿瘤消融比例达90%～100%，8次治疗在50.0%～90.0%，仅3次<50.0%，全组患者的中位生存期达12.4个月，HIFU治疗后6、12、18个月的生存率分别为52.2%、30.4%和21.79%。

3.3 HIFU联合化疗

HIFU联合化疗的理论依据是仅作为非根治性的局部治疗的HIFU再配合全身治疗（化疗），能达到优势互补，且两者的不良反应不会叠加，而热疗和化疗的协同增敏作用可能也有助于提高其综合疗效。

Zhao等[16]报道HIFU联合吉西他滨治疗39例不能手术的晚期胰腺癌患者，结果显示完全缓解2例，部分缓解15例，总有效率为43.6%，中位生存时间为12.6个月，1、2年的生存率分别为50.6%和17.1%，疼痛缓解率达78.6%。

李成发等[17]报道HIFU联合GP方案化疗和单纯化疗治疗中晚期胰腺癌的随机对照研究，联合组31例和化疗组26例的治疗有效率（按照WHO抗肿瘤药物的疗效评价标准）分别为71.0%、42.3%，1年生存率分别为63.0%、46.4%，VAS疼痛评分和KPS评分联合组也明显优于化疗组，两组的不良反应发生率无明显差异。几乎所有的报道都提示了HIFU联合化疗的疗效优于单一化疗或HIFU治疗。但我们依然认为，这两组治疗方案对晚期胰腺癌，尤其是对以前证实化疗失败患者的客观疗效和对生存期的影响，不能简单理解为A+B>A，需要进一步的大样本、随机对照和细分病期的研究。

3.4 HIFU联合放疗治疗中晚期胰腺癌

放疗对肿瘤组织周围的富氧细胞杀伤作用强，而对中心区的乏氧细胞作用弱 。HIFU可使肿瘤滋养血管封闭，血流不畅而造成热蓄积，导致肿瘤细胞损伤，缺氧和低pH值环境扩大了细胞毒效应，阻止放疗后肿瘤细胞的修复，进一步提高了放疗的敏感性。

庄兴俊等[18]对35例不能手术切除的胰腺癌患者给予HIFU联合局部放疗，放射剂量为70～72 Gy，平均每例患者接受3次HIFU治疗，结果显示临床受益率为57.1%，止痛有效率为85.7%，有效率（完全缓解和部分缓解）达62.9%，其中完全缓解4例。治疗后CA19-9、CEA水平明显下调，与治疗前相比差异有统计学意义 （P<0.05），患者在治疗过程中无明显不良反应。陈姣红等[19]比较了三维适形放疗联合HIFU（25例）和单纯放疗（25例）对晚期胰腺癌的疗效，按WHO近期疗效评价标准，总有效率（完全缓解和部分缓解）分别为48%与24%，疼痛缓解率分别为84.0%和40.0%，HIFU治疗后不良反应率无增加。杜春辉等[20]将73例胰腺癌随机分为3DCRT联合HIFU治疗组（联合治疗组）、3DCRT治疗组（放疗组）和HIFU治疗组，结果显示总有效率和临床受益率均以联合治疗组为最高，单HIFU和单放疗组无明显差别，1、2年生存率分别为59.1%、41.4%、40.9%和50.0%、24.1%、22.7%；中位生存期分别为17.64个月、12.43个月和12.35个月，结论认为3DCRT联合HIFU治疗胰腺癌具有协同增效作用，能有效的提高中晚期胰腺癌的临床疗效。

许多业内专业人士认为，HIFU联合放疗能否延长胰腺癌患者的生存期仍需大样本研究，而是否可以由于和HIFU联合而减少放疗剂量，尚无定论。

3.5 动脉灌注化疗联合HIFU治疗胰腺癌

全身化疗对胰腺癌疗效较差，除了癌细胞本身对药物的敏感性差外，另一个重要原因是胰腺癌多为乏血供肿瘤，导致局部药物浓度低。而化疗药的区域性动脉灌注能在一定程度上弥补后者，其首过效应能增加肿瘤局部的抗癌药物浓度，从而增强化疗药对肿瘤细胞的杀伤作用。由于HIFU能封闭肿瘤的滋养血管，减少肿瘤组织的血液灌注，不利于化疗药物进入肿瘤，通常将HIFU安排在介入治疗之后。

张一平等[21]比较了动脉灌注化疗联合HIFU和单纯动脉灌注化疗治疗Ⅲ至Ⅳ期胰腺癌患者，两组均为32例，近期有效率（影像学）分别为55.6%和28.6%，中位生存期分别为13个月和9个月，1年生存率分别为68.8%和43.8%，临床受益反应率为82.8%和78.6%。王海龙等[22]观察HIFU联合介入治疗31例中晚期胰腺癌患者的近期疗效，临床受益率达到93.5%，完全缓解1例、部分缓解9例、无变化 18例、恶化 3例；1、2年生存率分别为85.3%、51.5%，中位生存期16.8个月。

综上所述，得出的共同结论是：①作为一种新型的肿瘤局部绿色治疗，HIFU治疗中晚期胰腺癌是安全的；②HIFU不同于热疗，可以作为一种独立的肿瘤局部治疗手段，单一的HIFU治疗对中晚期胰腺癌也有一定疗效；③HIFU和放疗或化疗或介入治疗联合能起到协同、增敏作用，且不增加原先的不良反应。

4 HIFU技术的发展前景

作为21世纪的肿瘤绿色治疗手段，HIFU已引起全世界范围内的高度关注，其基础研究和临床应用也取得了令人振奋的突破。目前，超声引导下的HIFU无法实现实时无损测温是制约HIFU技术标准化的最大障碍，由于靶区（病灶）上方组织含气不一，超声束在穿过上层组织时的损耗不能精确量化，因此，有时靶区组织的真实温度难以预测，更难以控制，而靶区组织的温度将决定HIFU的局部疗效。无损测温将由新一代的MRI引导的HIFU所实现。另外，HIFU治疗/联合其他相关治疗手段可能作为某些不宜手术的早期胰腺癌的首选。

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（收稿日期：2014-03-12）