注射用盐酸苯达莫司汀单药治疗利妥昔单抗耐药的B细胞惰性淋巴瘤

2014-06-28王华庆钱正子张会来周世勇邱立华静刘霞

中国肿瘤临床 2014年19期

闵琦王华庆钱正子张会来周世勇邱立华宋拯赵静刘霞

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目的：观察注射用盐酸苯达莫司汀单药治疗利妥昔单抗耐药的B细胞惰性淋巴瘤临床疗效及安全性。方法：25例利妥昔单抗治疗失败的B细胞惰性淋巴瘤患者，接受苯达莫司汀单药化疗（120 mg/m2，d1、2，每21天为1个周期），评价其近期疗效、无进展生存期与不良反应。结果：全组25例患者，共计化疗122个周期，中位5个周期。治疗2个周期后均可评价疗效，其中完全缓解（CR/CRu）6例，部分缓解（PR）13例，稳定（SD）3例，进展（PD）3例，总有效率（ORR）为76%，临床受益率（CBR）为88%。截至随访结束，13例患者出现PFS终点事件，中位疗效持续时间（DOR）8个月，中位无进展生存期（PFS）9个月。各亚组间无进展生存期的关系，主要与骨髓受累、血清LDH水平升高有关，差异有统计学意义（P＜0.05）。常见不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应和感染，2例患者出现皮疹，1例患者用药5个周期后发生胃癌。结论：注射用盐酸苯达莫司汀单药治疗利妥昔单抗耐药的B细胞惰性淋巴瘤可提高疗效，且耐受性良好。

盐酸苯达莫司汀 B细胞惰性淋巴瘤利妥昔单抗耐药疗效安全性

惰性淋巴瘤是一组恶性程度低、生长缓慢的淋巴瘤的总称，约占非霍奇金淋巴瘤的22%，成人多见，常累及外周血及骨髓，患者就诊时多为Ⅲ或Ⅳ期。既往为保证生存质量，多在临床症状出现后治疗，即采取“观察与等待”原则。常规化疗如烷化剂、强的松、蒽环类药物、长春碱、嘌呤类似物，联合干扰素或单克隆抗体如利妥昔单抗，常可获得较高的临床缓解率，但其后仍然复发，且缓解持续时间缩短，并出现部分耐药的难治性患者，故惰性NHL需要新的治疗方案以改善临床疗效。

盐酸苯达莫司汀是一种兼具烷化剂和抗代谢作用的双功能氮芥衍生物，具有抗肿瘤和细胞毒作用，可用于多种血液系统肿瘤和实体瘤的治疗。2008年3月美国FDA首先批准盐酸苯达莫司汀（bendamustine，Treanda）治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL），同年10月又批准其用于利妥昔单抗（rituximab，美罗华）或含利妥昔单抗方案治疗过程中（或治疗6个月内）病情进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。本科收治25例利妥昔单抗治疗失败的B细胞惰性非霍奇金淋巴瘤（B-iNHL）患者，接受盐酸苯达莫司汀单药化疗，对其疗效和安全性分析如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

2010年2月至2012年2月天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科应用盐酸苯达莫司汀单药治疗25例利妥昔单抗耐药的B-iNHL患者，其中男性13例，女性12例；年龄29～74岁，中位年龄60岁；根据Ann Arbor临床分期标准，Ⅱ期4例，Ⅲ/Ⅳ期21例；3例存在骨髓受累。16例（64%）伴有B症状，以发热、盗汗为主；根据2001年WHO淋巴瘤分型标准，滤泡性淋巴瘤Ⅰ～Ⅱ级17例、小淋巴细胞淋巴瘤2例、边缘区B细胞淋巴瘤3例、淋巴浆细胞性淋巴瘤1例、转化型淋巴瘤2例；LDH增高（＞240 U/L）者16例（64%）；8例患者曾接受化疗联合局部放疗（32%）。

所有病例均经组织病理学确诊分型，且接受利妥昔单抗治疗6个月无反应或疾病进展复发；影像学检查辅助分期，所有患者至少有1个可评价病灶（最长径＞1.5 cm，短径＞1.0 cm）；全身功能状态评分（ECOG）≤2，血象及肝肾功能基本正常；预计生存期＞3个月，每例患者至少完成2个周期化疗；女性患者未妊娠、不哺乳，用药期间及12个月内有效避孕；签署化疗知情同意书。

1.2 治疗方案

25例患者接受注射用盐酸苯达莫司汀（江苏奥赛康药业）单药治疗，具体为剂量120 mg/m2，d1、2，每次给药时间不少于60 min，每21天1个周期，至少2个周期后评价疗效。若治疗有效可继续用药达6～8个周期，直至观察到肿瘤进展或无法耐受的不良反应。出现4级血液学毒性或临床意义高于2级（包含2级）的非血液学毒性时，应延缓用药；待非血液学毒性恢复至小于1级（包含1级）和/或血细胞计数改善（绝对中性粒细胞计数≥1×109/L，血小板≥75×109/L），考虑适当减量，恢复应用（4级血液学毒性或3级以上非血液学毒性，用药量减少至90 mg/m2；若再次发生，则减量至60 mg/m2）。

1.3 疗效及不良反应评价

每2个周期化疗结束后行影像学检查，参照非霍奇金淋巴瘤疗效评估标准［1］，分为完全缓解（CR），未确定的完全缓解（CRu）、部分缓解（PR），病情稳定（SD）和疾病进展（PD）；以客观有效率（ORR、CR/ CRu+PR）和临床受益率（CBR、CR+PR+SD）作为评价近期疗效的主要指标。随访方式为电话或信件，随访截止到2014年2月，缓解持续时间（DOR）定义为苯达莫司汀治疗达PR或CR/CRu至客观证据证实疾病进展的时间；无进展生存期（PFS）定义为首次给药至疾病进展、复发、或任何原因引起死亡的时间。评价为CR/CRu、PR、SD的患者还需经4周后疗效确认，以后每2个月随访1次，并行相应检查。不良反应评定参照NCI毒性分级标准，分为1～5级。

1.4 统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件进行数据处理分析，组间疗效比较采用Fisher's精确检验，生存分析采用Kaplan-Meier法进行描述。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

25例患者共计化疗122个周期，中位5个周期。治疗2周期后均可评价疗效，其中完全缓解（CR/ CRu）6例，部分缓解（PR）13例，稳定（SD）3例，进展（PD）3例，总有效率（ORR）为76%，临床受益率（CBR）为88%。惰性淋巴瘤又可分为滤泡性和非滤泡性淋巴瘤两大类，本组滤泡性淋巴瘤17例，CR 4例（23.5%），PR 10例（58.8%），SD 2例（11.8%），ORR达82.3%。χ2检验分析近期疗效与临床特征未显示出统计学差异（P＞0.05，表1）。

2.2 随访结果

随访至2014年2月，25例患者中位随访时间16（2～30）个月，中位缓解持续时间（DOR）8个月；13例患者出现PFS终点事件，中位PFS为9个月，2年PFS率48%。由于随访时间较短，仅有2例患者死亡（原因均为疾病进展），总生存期（OS）结果未成熟。进行亚组间变量分析显示，PFS主要与骨髓受累、LDH是否升高有关（P＜0.05，图1、2）。

2.3 不良反应

本组患者主要出现骨髓抑制、胃肠道反应和感染。3/4级白细胞减少发生率为32%、血小板减少发生率为16%、贫血发生率为12%，多为可逆性。胃肠道反应以恶心、呕吐为主，多为1、2级。3例患者出现重度感染（真菌性肺炎1例、败血症2例），2例患者分别出现1级与3级皮疹。1例老年男性患者化疗5周期后发生胃癌（表2）。

表1 25例利妥昔单抗治疗失败的惰性B-NHL患者临床特征与疗效分析Table 1 Analysis of clinical characteristics and efficacy of 25 patients with rituximab-refractory indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma

图1 有无骨髓受累与PFSFigure 1 Progression-free survival curves for patients with bone marrow involvement

图2 LDH升高与PFSFigure 2 Progression-free survival curves for patients with different lactate dehydrogenase levels

表2 盐酸苯达莫司汀单药治疗利妥昔单抗耐药的B细胞惰性淋巴瘤不良反应分析Table 2 Side effects of bendamustine hydrochloride in patients with rituximab-refractory indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma

3 讨论

B-iNHL包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、滤泡淋巴瘤（FL）、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）、边缘区淋巴瘤（MZL）。其恶性程度较低，进展缓慢，复发与缓解周期性反复［2］；并可发生组织类型变化，转变为侵袭性淋巴瘤［3-4］。过去常规化疗对患者症状虽有一定改善，但长期随访发现总生存期并无明显获益。近年随着嘌呤类似物、单克隆抗体及生物免疫药物的应用，惰性淋巴瘤的治疗有效率及远期生存均有显著提高，但随之也出现部分耐药的复发难治性患者［5-6］。

盐酸苯达莫司汀化学名为4-［5-［双（2-氯乙基）氨基］-1-甲基苯并咪唑-2-基］丁酸盐，是一种兼具烷化剂和抗代谢作用的双功能氮芥衍生物，可用于治疗霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病和乳腺癌等多种恶性肿瘤［7-8］。其作用机制如下：1）氮芥及其衍生物形成亲电子基，这些基团形成共价键及富电子的亲核基，导致DNA单链及双链的交联，干扰DNA的合成与功能；2）诱导了独特的DNA修复机制，如DNA的碱基切除修复；3）通过各种途径诱导细胞凋亡（p53、NOXA、caspases cascade）；4）通过抑制细胞有丝分裂调控点诱导有丝分裂紊乱。多重作用机制［9-10］使苯达莫司汀区别于其他烷化剂，为其用于复发难治性患者的治疗提供理论依据，研究人员也对此开展大量临床试验。

Ujjani等［11］在一项开放性、多中心、单臂试验中报道了苯达莫司汀对利妥昔单抗耐药性NHL患者的疗效。该研究将利妥昔单抗治疗6个月无反应或疾病进展者定义为耐药，所有患者均在21 d 1个周期的d1和d2静脉给予苯达莫司汀120 mg/m2，持续6～8个周期。该结果显示苯达莫司汀有显著疗效，总有效率（ORR）达75%，中位疗效持续时间（DOR）为9.2个月，无进展生存期（PFS）为9.3个月；同时分析苯达莫司汀在不同惰性淋巴瘤亚型中的疗效，ORR分别为FL 74%、SLL 71%、MALT-MZL 86%、NMZL 78%；另一项Ⅱ期研究也得出相似结果，ORR为76%、CR/Cru率23%、PFS为9.7个月［12］。以上研究均表明苯达莫司汀单药治疗iNHL可取得良好疗效及安全性，但持续时间较短。日本一项研究显示，苯达莫司汀单药治疗复发难治FL的ORR达90%，CRR为66%，明显优于其他试验结果，是否与人种有关仍待研究［13］。目前国内尚缺乏苯达莫司汀单药治疗耐药惰性NHL的相关报道，本研究入组25例患者，共计化疗122个周期，中位5个周期。治疗2个周期后均可评价疗效，其中完全缓解（CR）6例，部分缓解（PR）13例，稳定（SD）3例，进展（PD）3例，总有效率（ORR）为76%，临床受益率（CBR）为88%；滤泡性淋巴瘤17例，CR 4例（23.5%），PR 10例（58.8%），SD 2例（11.8%），ORR达82.3%；截至随访结束，中位DOR为8个月；13例患者出现PFS终点事件，中位PFS为9个月。各亚组间无进展生存期的关系，主要与骨髓受累、血清LDH水平升高有关（P＜0.05）。本组近期疗效与国外多中心临床试验结果相似，但缓解持续时间稍短，究其原因，可能与病例数较少，晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患者居多，既往化疗方案不一等有关。考虑样本量较小，且存在选择偏倚或其他影响因素，未进一步分层分析，尚无法总结出不同组织亚型患者的临床疗效。

本组患者主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应和感染，3/4级白细胞减少32%、血小板减少16%、贫血12%，多为可逆性。胃肠道反应以恶心、呕吐为主，多为1、2级。3例患者出现重度感染，2例患者分别出现1级与3级皮疹。国外Cheson等［12］报道苯达莫司汀单药治疗利妥昔单抗耐药的161例B-NHL患者，严重不良反应为3～4级可逆性骨髓抑制（血小板减少25%、中性粒细胞减少58%、贫血11%），感染发生率也相应增加，主要与粒细胞缺乏有关，该毒性可预测、可控制，持续时间较短；非血液学毒性多为1～2级胃肠道反应、乏力、瘙痒等，9例患者继发恶性肿瘤（5例MDS、2例AML、1例CML、1例SCC）。本组1例63岁老年男性化疗5个周期后发生胃癌。由于苯达莫司汀是一种烷化剂，多项研究关注其远期不良反应。目前为止，Rummel两项研究［14-15］并未显示出骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）及实体瘤的发生率增高，但确切结果仍需长时间随访验证。

综上所述，盐酸苯达莫司汀单药治疗利妥昔单抗耐药的B-iNHL疗效及安全性良好，但缓解时间较短。为克服该缺点，研究者尝试调整用药剂量与疗程，或开发联合化疗方案，多项试验已显示临床获益。Rummel等［15］采用BR方案治疗63例惰性NHL和MCL患者取得显著疗效，ORR为90%，CRR达60%，常见不良反应为中性粒细胞减少，未发现累积性骨髓抑制，中位PFS达24个月。Fowler等［16］应用VBR方案（硼替佐米、苯达莫司汀、利妥昔单抗）治疗63例复发难治FL患者，ORR为88%，CRR为53%，中位DOR达11.7个月。德国Stil研究组开展两项Ⅲ期临床试验［14-15］，以BR方案（6个周期）治疗复发难治性iNHL或MCL，分别与RCHOP、FR方案（6个周期）进行比较，结果均显示BR方案疗效更佳。无论单药或联合化疗，苯达莫司汀为惰性B-NHL患者（包括利妥昔单抗耐药者）提供新的治疗选择。由于NHL不同组织学亚型的治疗反应不尽相同，分层分析仍需大样本、前瞻性、多中心临床研究进行验证。

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（2014-06-12收稿）

（2014-08-04修回）

（本文编辑：郑莉）

Bendamustine hydrochloride in patients with rituximab-refractory indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma

Qi MIN,Huaqing WANG,Zhengzi QIAN,Huilai ZHANG,Shiyong ZHOU,Lihua QIU,Zheng SONG,Jing ZHAO,Xia LIU

Zhengzi QIAN;E-mail:qzz@163.com
Department of Lymphoma,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

Objective:To observe the clinical efficacy and toxicities of bendamustine hydrochloride in patients with rituximab-refractory indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma(NHL).Methods:A total of 25 patients with rituximab-refractory NHL

bendamustine hydrochloride 120 mg/m2intravenously on days 1 and 2 of the 21-day cycle.The short-term response,progression free survival,and toxicities were evaluated.Results:The total number of chemotherapy of the 25 patients was 122 cycles,and the median number was 5 cycles.All patients could be evaluated for efficacy.Among the patients,6 had complete remission,13 had partial remission,3 had stable disease,and 3 had progression disease.The overall response rate and clinical benefit rate were 76%and 88%,respectively.Until the deadline,13 patients had progression disease.The median duration of response was 8 months,and the median progression-free survival(PFS)was 9.3 months.Subgroup analysis showed that PFS is significantly related to bone marrow involvement and serum LDH level(P＜0.05).The main adverse effects were myelosuppression,gastrointestinal reactions,and infection.Rash was found in 2 patients,and 1 case of gastric cancer was discovered after 5 cycles of treatment.Conclusion:Bendamustine hydrochloride was effective and tolerable in patients with rituximab-refractory indolent B-cell NHL.

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