原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗进展*

金 洁 曹利红 韦菊英 刘 萍

原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗进展*

金 洁①曹利红①韦菊英①刘 萍②

金洁 教授，医学博士，主任医师，博导，浙江省突出贡献中青年专家，浙江省白血病基础与临床研究重点创新团队带头人，国家卫生部临床重点专科建设单位学术带头人。现任浙江大学血液病研究所所长，浙江大学附属第一医院血液科主任，浙江省血液肿瘤（诊治）重点实验室主任，兼任中华医学会血液学会常委、中国实验血液学会常委、中国女医师协会肿瘤专委会常委，浙江省医学会血液学会前任主任委员。以第一获奖人及主要参与者于2004年、2011年获得国家科技进步二等奖2项，2005年至今获省部级科技进步奖一、二、三等奖励共10项，发表SCI收录论文98篇，其中以第一作者或通讯作者发表58篇，最高影响因子25分。

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种少见疾病，至今尚无标准治疗方案。单纯放疗复发率高，生存期短。放疗宜在化疗结束后进行。化疗联合标准放疗明显降低了复发率，并延长了生存期，但神经毒性发生率高。老年患者易出现神经毒性，不建议放疗，应首选单纯化疗；年轻患者可将放疗作为难治复发时的二线治疗。目前，以大剂量甲氨蝶呤为主的化疗已成为PCNSL的一线治疗，大剂量阿糖胞苷为最常联合的药物。年轻患者可选用包含一些新药如甲基苄肼、替莫唑胺的化疗方案。替莫唑胺为老年患者一种有前途的新药。预防性鞘内化疗的必要性尚未达成共识。自体造血干细胞支持下的大剂量化疗对年轻的初发及复发PCNSL患者均有效。手术通常用于PCNSL诊断。糖皮质激素不宜在取得病理组织前使用。

原发性中枢神经系统淋巴瘤 治疗 研究进展

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是起源并局限于脑实质（脊髓鲜见）、脑脊液、脑膜、颅神经和眼睛颅内部分的结外非霍奇金淋巴瘤，绝大多数为弥漫大B细胞淋巴瘤［1］，临床上又有其自身的特点，由于血脑屏障的存在，可选的治疗方法有限。PCNSL发病率低，约占颅内肿瘤4%、结外淋巴瘤4%～6%，因此关于其治疗的临床研究也有限。本文就PCNSL的主要治疗方法包括放疗、化疗、造血干细胞移植等的研究进展作一综述。

1 放疗

1.1 单纯放疗

PCNSL通常行全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT），剂量一般选择40～50 Gy，有效率80%～90%［2］。接受单纯放疗的PCNSL患者中位复发时间10个月，中位总生存期（overall survival，OS）12～15个月［3］，≥70岁患者的中位OS期更短，仅为10个月［4］。因此，目前PCNSL一般不采用单纯放疗。

1.2 标准放疗联合化疗

大多数研究主张先化疗后放疗，认为先放疗后化疗或放化疗同时进行，均会由于放疗对血脑屏障的破坏，使得较多细胞毒药物渗透进正常脑组织，从而增加了这些药物的神经毒性。早期研究的放化疗联合方案，多先采用甲氨蝶呤（MTX）单药或联合化疗方案，序贯标准WBRT。DeAngelis等［5］开展了一项多中心Ⅱ期临床研究，予98例初发PCNSL患者“MTX 2.5 g/m2+长春新碱+甲基苄肼”化疗，序贯WBRT（45 Gy），结果无进展生存期（progress free survival，PFS）24个月，中位OS期36.9个月，与单纯放疗相比，明显降低了复发率，并延长了生存期，但同时也发现，其中15%的患者，尤其老年（≥65岁）患者，出现了迟发性神经损害，包括痴呆和死亡。

1.3 低剂量放疗或省去放疗

为降低神经毒性的发生率，有研究尝试采用化疗联合低剂量放疗的治疗方案治疗PCNSL。Bessel等［6］开展了一项Ⅱ期临床研究，将WBRT剂量减为30.6 Gy，结果低剂量放疗组3年复发率较标准放疗组提高了41%（70%vs.29%），其中＜60岁患者提高了55%（83%vs.25%，P=0.01），3年OS率下降了28%（60%vs.92%，P=0.04）。而Morris等［7］开展的一项多中心Ⅱ期临床研究把WBRT剂量减为23.4 Gy，却得到不同的结果：2年PFS率77%，3年OS率87%，且神经毒性轻微。这两种不同的结果可能与诱导化疗方案的不同相关［前者采用CHOD（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+地塞米松）与BVAM（卡氮芥+长春新碱+ MTX+阿糖胞苷）联合方案；后者采用R-MPV（利妥昔单抗+甲氨蝶呤+甲基苄肼+长春新碱）方案］，因此减低剂量放疗是否合适还需要更有力的临床研究证实。欧洲PCNSL研究组（G-PCNSL-SG-1）［8］开展的一项Ⅲ期随机对照临床试验，在化疗的基础上将放疗直接省去以降低神经毒性发生率。具体方案为：纳入5个研究中心的551例PCNSL患者（中位年龄63岁），先采用“MTX 4 g/m2d1+异环磷酰胺1.5 g/m2d3～5”的化疗方案治疗6个疗程。化疗后完全缓解（complete remission，CR）者随机分为两组进行巩固治疗：试验组不接受放疗（n=164），对照组接受放疗（n=164）。结果显示，试验组中位PFS期较对照组缩短了6.4个月（11.9个月vs.18.3个月，P=0.13），而中位OS较对照组延长了4.7个月（37.1个月vs.32.4个月，P=0.7），但均没有统计学意义。尽管该研究存在一定局限性［9］，但可以证实PCNSL患者尤其神经毒性严重的老年患者可以考虑省去放疗，单纯化疗［10］。

1.4 挽救性放疗

年轻（＜65岁）PCNSL患者对放疗耐受性好，神经毒性小，因此有研究尝试将放疗作为该组PCNSL患者难治复发时的挽救治疗，结果有效率74%，放疗后中位OS可达10.9个月［11］。因此，对于年轻难治复发PCNSL患者，放疗也是一种治疗选择［12］。

2 化疗

2.1 化疗药物

目前，化疗已成为PCNSL的一线治疗选择。化疗药物的选择将影响疗效、PFS和OS。根据药物通过血脑屏障的程度，治疗PCNSL的化疗药物分为三类：1）通透性弱且对PCNSL几乎没有活性的药物如蒽环类、长春新碱、环磷酰胺；2）中等通透性，只有大剂量时才能在中枢神经系统达到安全有效的血药浓度，这些药物如甲氨蝶呤、阿糖胞苷；3）高通透性，常规剂量即能达到有效血药浓度的药物，如糖皮质激素和一些烷化剂（如替莫唑胺、噻替哌、卡氮芥、甲基苄肼等）。因此，PCNSL的化疗方案通常为第二类和第三类药物的不同组合。

2.2 全身化疗

MTX是治疗PCNSL最为有效的化疗药物，通常给药剂量为1～8 g/m2，其中3.5 g/m2的疗效与安全性相对较好，被推荐为常规剂量［2］。大剂量MTX（HD-MTX）单药化疗的PCNSL患者中位OS期仅为25个月［13］，因此多数研究主张HD-MTX与其他药物联合的化疗方案，而大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）为其最常联合的药物。一项多中心随机对照研究［14］纳入79例PCNSL患者，随机分为两组，试验组予“MTX 3.5 g/m2d1+Ara-C 2 g/m2q12h d2～3”联合方案化疗，对照组予MTX 3.5 g/m2单药化疗，结果试验组CR率较对照组提高28%（46%vs.18%，P=0.006），3年OS率也有较对照组高的趋势（46%vs.32%，P=0.07），血液学毒性可以耐受，非血液学毒性少见。尽管该联合化疗方案在该研究中的CR率不高，但仍成为PCNSL治疗的一线方案［2］。

年龄是PCNSL的重要预后因素之一。年轻患者对化疗耐受性好，治疗目标为治愈，因此可采用强化疗方案。有研究尝试在常规化疗方案如HD-MTX单药或联合HD-Ara-C的基础上加用新化疗药物以提高疗效及改善生存。Abrey等［15］的Ⅱ期单臂研究采用MPV方案（HD-MTX 3.5 g/m2+甲基苄肼100 mg/m2·d+长春新碱1.4 mg/m2），结果总有效率（overall response rate，ORR）90%，中位OS期60个月。Salamoon等［16］的Ⅱ期单臂研究采用“HD-MTX 3 g/m2d1+Ara-C 3 g/m2·d q12h d1+替莫唑胺150 mg/m2d2～6，共6个周期）”的化疗方案，结果ORR达100%，CR率85%，5年OS率77%。这两种化疗方案均有血液学毒性，但都可以耐受，因此有望成为年轻PCNSL患者的治疗推荐。老年PCNSL患者对化疗耐受性差，治疗目标不是治愈而是维持缓解［17］。近年来开发的一种新药——替莫唑胺，毒性小、安全性好，逐渐成为老年PCNSL的主要化疗药物。Wieduwilt等［18］予31例老年PCNSL患者采用MT-R（MTX+利妥昔单抗+替莫唑胺）方案的诱导化疗，序贯EA（足叶乙甙+阿糖胞苷）方案的巩固化疗，结果中位随访79月，2年PFS率78%，2年OS率93%。之后CALGB 50202多中心研究组［19］予44例老年PCNSL患者采用同样的诱导巩固化疗方案，中位随访58.8个月，结果，2年PFS率57%，4年OS率65%。该化疗方案在这两项研究中未出现明显毒副作用。因此，替莫唑胺为老年PCNSL患者的一种有前途的药物。

对于难治复发PCNSL患者，可选用HD-MTX原方案再诱导［17］。一项多中心前瞻性研究，予39例复发PCNSL患者HD-MTX再诱导化疗，再缓解率79%，中位PFS期16个月，中位OS 41个月［20］。年轻复发PCNSL患者还可选用自体造血干细胞支持下的强化疗方案［21］。当有HD-MTX化疗禁忌时，选择安全性好的替莫唑胺联合利妥昔单抗再诱导化疗，结果CR率为14%［22］。

2.3 鞘内化疗

脑脊液是肿瘤细胞的庇护所，PCNSL是否需要预防性鞘内化疗尚未达成共识。鞘内化疗药物一般选用MTX、Ara-C和地塞米松。也有研究选用利妥昔单抗，并证明其安全有效［23］，但由于缺乏临床随机对照试验，目前仅作为试验使用。

3 自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）

借鉴其他血液肿瘤的治疗经验，一些研究尝试采用ASCT支持下的大剂量化疗方案治疗PCNSL。有两项临床研究，一项是23例PCNSL患者的前瞻性单臂试验［24］，一项是105例PCNSL患者的回顾性研究［25］，均采用“HD-MTX 8 g/m2+Ara-C 6 g/m2·d+烷化剂±利妥昔单抗”的诱导化疗方案，序贯ASCT支持治疗，结果中位PFS期85个月，中位OS期121个月［25］，5年OS率87%，而治疗相关死亡率8.7%［24］。另有两项临床研究，均采用TBC（噻替哌250 mg/m2·d+马利兰10 mg/kg+环磷酰胺60 mg/kg·d）方案治疗复发PCNSL患者，序贯ASCT支持治疗，结果CR率96%，中位随访36个月，中位PFS、OS分别为41.1个月和58.6个月，2年PFS、OS分别为58%、69%，不过＞60岁患者治疗相关死亡率增加［26-27］。因此，ASCT支持治疗下的大剂量化疗对于年轻初发或复发PCNSL患者也是一种治疗选择。

4 其他治疗方法

手术对PCNSL仅起诊断作用，而无治疗作用。手术切除范围不影响预后，扩大切除范围不仅不能延长生存期反而加重不可逆的神经损伤。立体定位活检术较常规开颅手术损伤小，并能提供足够的组织以进行病理诊断，因此被推荐为PCNSL患者最有用的诊断方法。只有当PCNSL患者出现脑积水、难以控制的占位效应或有诊断不明的单个易切除病灶的情况下才考虑手术治疗［2］。

糖皮质激素会干扰PCNSL的病理诊断，在诊断未明确、未获得病理标本前应尽量避免使用。初治PCNSL对糖皮质激素有效，一般状况差的患者可先使用激素控制症状。激素单用的疗效维持时间短，停药数月内即复发［2］。

5 总结与展望

综上所述，PCNSL患者在选择治疗方案时，年龄是一个重要因素。年轻患者可选择强化疗方案作为一线治疗，也可考虑干细胞支持下的大剂量化疗，而放疗只在难治复发时选用；老年患者首选单纯化疗，并可考虑选用替莫唑胺以减少化疗药物的毒副作用。但是，这些结论大多建立在小样本单臂临床研究或回顾性研究，因此还需要大规模多中心随机对照临床研究证实。PCNSL的发病率低，要想完成这样的临床治疗性试验有一定困难，除了需要病理学专家的精确诊断外，还需要神经外科、神经内科、血液肿瘤科及放射科等学科的通力合作。未来研究还应致力于寻找相关生物标记药物，从而进行治疗分层、预后分层，以改善PCNSL患者生存和生活质量。

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（2014-07-14收稿）

（2014-08-20修回）

（本文编辑：郑莉）

Advances in the treatment of primary central nervous system lymphoma

Jie JIN1,Lihong CAO1,Juying WEI1,Ping LIU2

Jie JIN；E-mail:jiej0503@163.com
1Department of Hematology,the First Affiliated Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou 310009,China.2The School of Public Health,University of WesternAustralia,Perth 6009,WesternAustralia.
This work was supported by Zhejiang Province Key Innovation Team Research Funding(No.2011R50015).

Primary central nervous system lymphoma(PCNSL)is a rare disease,and no standard treatment currently exists for it. Radiotherapy alone is subjected to high recurrence and short overall survival.Radiotherapy should be applied after chemotherapy. Whole-brain radiotherapy plus chemotherapy can prolong progression-free survival and overall survival,but simultaneously result in higher incidence of neurotoxicity.For elderly patients who are prone to neurotoxicity,the suggested option is chemotherapy alone.By contrast,radiotherapy could be the second-line option for younger patients.Chemotherapy based on high-dose methotrexate has become the first-line therapy of PCNSL,and cytarabine is one of the most common components in the combination regimens.Younger patients could choose intensive regimens including new drugs,such as procarbazine and temozolomide.Temozolomide is a promising drug in elder patients with PSNSL.No consensus currently exists on cerebrospinal fluid prophylaxis in PCNSL.High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation was also recommended in novo or refractory and recurrent PCNSL.Surgery is usually used for the diagnosis of PCNSL.Glucocorticoids should be strictly avoided prior to biopsy.

primary central nervous system lymphoma,treatment,research progress

10.3969/j.issn.1000-8179.20141488

①浙江大学附属第一医院血液科，浙江大学血液病研究所和浙江省血液肿瘤（诊治）重点实验室（杭州市310009）；②西澳大利亚大学公共卫生学院

*本文课题受浙江省重点创新团队项目（编号：2011R50015）资助

金洁 jiej0503@163.com