胱抑素C对颈动脉病变的影响及诊断价值

王演春，蒋 超，文育锋，査晓娟，李华顺，宋建根，朱 玉，李 杰

(1.皖南医学院 公共卫生学院，安徽 芜湖 214002；2.皖南医学院附属弋矶山医院 体检中心，安徽 芜湖 241001；3.天门市人民医院 病理科，湖北 天门 431700)

动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是动脉硬化中最重要的一个类型，是心肌梗死及脑梗死等心脑血管疾病发生的重要原因。颈动脉病变是反映全身动脉粥样硬化程度的一个窗口，颈动脉彩色多普勒超声检查是一项无创性动脉粥样硬化的检测技术，通过检测颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness,IMT)及狭窄程度可反映全身动脉粥样硬化的状况。

胱抑素C(Cystatin C，Cys C)是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂,是反映内源性肾小球滤过率变化的理想同源性标记物[1]，是评估肾功能的敏感指标[2]。近年来有研究发现胱抑素C增高不仅可以影响粒细胞的吞噬与趋化功能，参与炎性反应过程，还可以调节组织蛋白酶活性，与组织蛋白酶一起参与细胞外基质的调节及血管壁的重塑，进而加速动脉粥样硬化的发生及发展[3-4]。胱抑素C被认为可能是动脉粥样硬化发生、发展过程中的一种新的危险因素，逐渐引起人们的重视。为探讨血清胱抑素C对颈动脉病变的影响及其在颈动脉病变中的诊断价值，本研究采用病例对照的方法进行了研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2011年3月～2012年4月某医院体检中心行颈动脉多普勒超声检查颈动脉异常者223人为病例组，平均年龄为(54.38±6.96)岁，其中男性占56.95%，女性为43.05%；正常组共285人，平均年龄为(53.91±6.57)岁，其中男性占57.19%，女性为42.81%。两组间年龄(t=0.79，P=0.43)和性别比例(χ2=0.03，P=0.96)差异均无统计学意义。

1.2 方法 研究内容：包括问卷调查、体格检查和实验室检查，问卷内容主要为年龄、性别、民族等。体格检查包括：血压(采用水银血压计测量SBP、DBP)、身高和体质量(采用身高和体质量计)并计算出相应的BMI值=体质量(kg)/身高2(m2)。实验室检测：采集清晨空腹静脉血5 ml，采用全自动生化分析仪检测血糖(GLU)、血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、肾功能(UA、Cystatin C)等。颈部浅表血管检查采用颈动脉彩色多普勒超声检查(CDFI)。

1.3 诊断标准 颈动脉病变诊断标准[5]:CDFI以颈动脉内膜-中层厚度(IMT)增厚或颈动脉斑块形成或颈动脉狭窄作为颈动脉病变的诊断标准。1.0 mm≤IMT<1.5 mm为颈动脉内膜增厚；颈动脉系统内的任意一个血管节段存在突入管腔的回声结构，表面不光滑或局部IMT≥1.5 mm为颈动脉斑块形成。颈动脉狭窄程度判断：根据CDFI显示的动脉管腔内血流充盈情况、血流方向及相关血流动力学的改变情况判断有无狭窄及狭窄的程度。

1.4 统计学处理 Epi Data 3.0软件建库，双重录入并检错，数据分析采用SAS 9.0和SPSS 16.0统计软件。计数资料比较采用χ2检验，单/多因素分析采用Logistic回归模型，各危险因素对颈动脉病变的诊断价值比较采用ROC曲线。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 颈动脉病变组与对照组之间各种指标异常检出率的比较 颈动脉病变组肥胖及胱抑素C高的检出率高于对照组(P<0.05)，其余各项指标的异常检出率差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

2.2 颈动脉病变的影响因素及诊断价值分析

2.2.1 颈动脉病变的单因素分析 以颈动脉病变作为因变量，将各相关指标作为自变量分别纳入单因素Logistic回归方程，结果显示除GLU、TG、HDL-C外均有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表1 颈动脉病变组与正常组之间各种疾病检出率的差异性比较

指标对照组(n=285/%)颈动脉病变组(n=223/%)χ2P高血压82(28．77)76(34．08)1．650．20肥胖29(10．18)39(17．49)5．770．02糖尿病16(5．61)22(9．87)3．270．07总胆固醇高19(6．67)25(11．21)3．270．07甘油三酯高52(18．25)43(19．28)0．090．77高密度脂蛋白低72(25．26)63(28．25)0．570．45低密度脂蛋白高13(4．56)13(5．83)0．410．52高尿酸血症26(9．12)31(13．90)2．870．09胱抑素C高99(34．74)145(65．02)45．970．00

表2 颈动脉病变单因素Logistic回归分析

2.2.2 各指标对颈动脉病变的诊断价值 以颈动脉病变作为状态变量，以单因素Logistic回归筛选出对颈动脉病变有意义的变量纳入ROC Curve中，结果显示各项指标均有统计学意义，其中Cys C对颈动脉病变的诊断价值最大，详见表3。

2.2.3 颈动脉病变的多因素分析 以颈动脉病变作为因变量，将上述单因素Logistic回归方程中P<0.05的指标均纳入多因素Logistic回归方程中，通过逐步回归分析(纳入标准α=0.05，排除标准β=0.10)，结果显示Cys C、SBP、TC等变量为颈动脉病变的危险因素(P<0.001)，详见表4。

2.2.4 胱抑素C与综合协变量对颈动脉病变的诊断价值比较 将多因素Logistic逐步回归分析筛选出的有意义的变量Cys C、TC及SBP进行综合分析，获得综合协变量，运用ROC曲线分析得出综合协变量AUC值为0.79，当其界点值为0.38时其灵敏度和特异度最高，详见表5和图1。

表3 各指标颈动脉粥样硬化诊断的AUC面积

表4 颈动脉病变多因素Logistic回归分析

表5 单协变量与综合协变量在ROC曲线上的比较

图1 单一协变量与综合协变量诊断颈动脉病变的AUC值

3 讨论

胱抑素C是新近发展起来的评估肾功能的一种敏感性好、特异性高的指标，与常规肾功能的检测项目尿素氮、血肌酐相比，其有独特的灵敏性：当肾小球早期受损或轻度受损时血中尿素氮、肌酐仍可维持在正常水平，只有在严重肾小球损害，一般肾小球滤过率降低50%以下时，血尿素氮、肌酐浓度才明显升高，而在肾功能早期或轻度受损时胱抑素C已有显著地升高[6]。然而对于胱抑素C的研究不仅仅局限于肾功能方面，近年来研究发现血清胱抑素C增高可能是心脑血管疾病发生、发展的一个独立危险因素。Monteiro等[7]研究发现在绝大多数高血压患者中血清胱抑素C增高是预测其动脉粥样硬化形成的一个敏感指标。魏凡等[8]研究发现颈动脉内膜中层厚度与血清胱抑素C呈正相关关系(r=0.21，P<0.05)。本研究采用病例对照的研究方法，通过颈动脉彩色多普勒超声无创检查及血生化检查探讨血清胱抑素C对颈动脉病变的影响及其对颈动脉病变的诊断价值。

本研究显示在单/多因素Logistic回归分析中均得出血清胱抑素C是颈动脉病变的危险因素(单因素分析时OR=3.49，多因素分析时OR=2.70)，与朱豪等[9]研究结果相似。血清胱抑素C促进颈动脉病变可能与促进细胞外基质的堆积有关，在颈动脉病变过程中尤其是在内膜增厚及粥样斑块形成的病理生理过程中胱抑素C的增高使组织蛋白酶的活性降低，使其降解细胞外基质的能力下降，从而使细胞外基质堆积，造成内膜增厚甚至粥样斑块的形成。在运用ROC曲线评价胱抑素C对颈动脉病变的诊断价值时，当血清胱抑素在1.08 mg/L时对颈动脉病变诊断的敏感度和特异度最高，分别为74.9%和71.4%，此结果与陈晨等结论相似[10]。本次研究亦发现血压、血脂、BMI等与颈动脉病变相关。在运用多因素Logistic回归模型筛选颈动脉病变的影响因素时发现血清总胆固醇及收缩压亦是颈动脉病变的危险因素，但其相对危险度(OR值)较血清胱抑素C低。在运用ROC曲线探讨各危险因素对颈动脉病变的诊断价值时发现血压、血脂、BMI等危险因素对诊断颈动脉病变的灵敏度及特异度均不及胱抑素C。这一结果基本与Dzielinska Z等[11]研究冠心病危险因素的结论相似。由此可以表明血清胱抑素C是颈动脉病变的主要危险因素，其对于颈动脉病变的诊断具有较高的灵敏性和特异性。但在运用综合协变量诊断时发现预测概率为0.38时其对颈动脉病变诊断的灵敏度和特异度达到了78.5%和75.8%均较胱抑素C的高。由于颈动脉病变是一种增生性、退行性、全身性疾病，其好发于“三高”人群，主要病变特征为血中脂质在动脉内膜中沉积及血清胱抑素C含量的增高降低了组织蛋白酶活性，引起内膜灶纤维性增厚，在颈动脉病变过程中的脂质源于血浆脂蛋白的浸润，主要为胆固醇酯，其次为甘油三脂、磷脂和载脂蛋白β，因此运用血清胱抑素C、总胆固醇及收缩压值组成的综合协变量对于预防颈动脉病变乃至动脉粥样硬化的发生及发展具有更高的预测价值。

目前对胱抑素C的确切生理功能了解不多，但可以确定的是胱抑素C作为一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂是目前发现的对组织蛋白酶抑制作用最强的物质。胱抑素C通过调节细胞外基质的产生和降解使其保持动态平衡，此外胱抑素C可以激活中性粒细胞，参与炎症反应，因此胱抑素C可以参与心血管系统疾病诸多病理生理过程。国外大规模前瞻性研究表明血清胱抑素C在冠心病[12]、冠脉综合征[13]甚至心力衰竭[14]中具有独立的预测价值。随着胱抑素C的检测技术不断提高及研究范围不断拓展，其有可能在动脉粥样硬化临床诊治中成为诊断、判断病情的重要指标之一。关于胱抑素C与动脉粥样硬化的关系还需要更深入的研究，以进一步明确其作用的确切机制。

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