47 例老年晚期乳腺癌内分泌治疗的临床分析

柯于锋 肖绪银

老年乳腺癌激素受体表达水平较高，并且随年龄增大，其雌激素受体表达逐渐增高[1]，因此内分泌治疗在老年乳腺癌中占重要地位。目前大多数乳腺癌临床研究中很少将年龄超过65 岁的老年女性纳入，对老年乳腺癌患者的治疗缺乏1 类证据，大多数针对老年乳腺癌患者的治疗方案基于对年轻患者的回顾性研究的分析结果。但由于老年乳腺癌的生物学特点不同于年轻患者，这也使得这些治疗方法并不一定适合老年患者[2]。本研究旨在为老年晚期乳腺癌内分泌治疗中如何选择来曲唑与他莫昔芬，提供更多的临床数据。本研究回顾性分析了47 例老年晚期的乳腺癌患者，比较了他莫昔芬和来曲唑两种内分泌治疗方案的临床疗效和预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本江西省武宁县人民医院2010年1月～2012年6月收治47 例老年晚期乳腺癌患者，均为女性，65～87 岁，中位年龄69 岁。所有患者均接受内分泌治疗，有完整临床及随访资料。入选标准：（1）病理组织学确诊为乳腺癌；（2）年龄≥65 岁；（3）根据第6 版AJCC 乳腺癌TNM 分期，临床分期为Ⅲ期和Ⅳ期。（4）有ER、PR 检测结果且ER 和（或）PR（孕激素受体）阳性，ER、PR 阳性指免疫组织化学染色阳性细胞＞10%。

1.2 治疗方法 47 例中36 例曾接受根治术或改良根治术治疗，33 例曾接受辅助化疗，11 例曾行辅助放疗。全部接受内分泌治疗，其中20 例口服他莫昔芬片（长春大政药业科技有限公司，规格10 mg，国药准字H 22026675）20 mg/d，27 例口服来曲唑片（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格2.5 mg，国药准字H 19991001）2.5 mg/d 治疗（见表1）。

1.3 疗效评价标准 化疗前及2 个周期后进行CT 复查，或肿瘤病灶测量，与治疗前进行对比分析，参考WHO 疗效判定标准，分为完全缓解（CR）：所有目标病灶消失；部分缓解（PR）：基线病灶最大径之和至少减少30%；病变稳定（SD）：基线病灶最大径之和有减少但未达到PR 或有增加但未达到PD；病变进展（PD）：基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶。有效率（RR）=CR+PR。

1.4 随访 采用门诊定期复查和电话结合方式，随访至患者死亡或截至2012年12月。预后评价指标为患者的无瘤生存时间（disease-free survival,DFS）和总生存时间（overall survival,OS）。DFS 按确诊乳腺癌日期至发现新发或转移病灶或其它病情进展日期计算，OS 按确诊乳腺癌日期至肿瘤相关性死亡日期计算。

表1 他莫昔芬组与来曲唑组患者临床资料

1.5 统计学方法 采用SPSS 16.0 统计软件进行分析。临床资料描述采用百分比，频数资料组间比较采用χ2检验。组间生存比较采用Log-rank 检验。

2 结果

2.1 疗效整个治疗过程中CR、PR、SD 的患者继续接受内分泌治疗，直至出现PD 或其他原因不能继续治疗而停药。47 例患者中他莫昔芬组获CR 2 例，PR 3 例，SD 9 例，PD 6 例，有效率为25%；来曲唑组获CR 3 例，PR 7 例，SD 8 例，PD 9 例，有效率为37%，2 组有效率差异无统计学意义（P=0.529，见表2）。

表2 他莫昔芬组与来曲唑组临床疗效比较

2.2 生存情况 47 例患者均获得随访，他莫昔芬组和来曲唑组的中位无瘤生存时间DFS 分别为13 个月和15 个月（P=0.599），中位总生存期OS 分别为23.5 个月和28 个月（P=0.337）。2 组DFS 及OS 差异无统计学意义（见图1，图2）。

3 讨论

图1 他莫昔芬组与来曲唑组无瘤生存时间比较

图2 他莫昔芬组与来曲唑组总生存时间比较

老年乳腺癌恶性程度较低，表现为肿瘤细胞增殖率低、组织学分级低、表皮生长因子受体2（HER 2）表达低、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阳性率明显高于非老年乳腺癌。尽管老年乳腺癌患者预后较好，但仍有20%～30%的患者恶性响度较高，在初诊时已经出现远处转移，或者在手术后就出现复发转移[3]。化疗在老年乳腺癌中可以改善总生存，但随着年龄的增加其获益逐渐下降，而且对于激素受体阳性的老年患者辅助化疗受益明显降低。激素受体阳性的比例在老年乳腺癌患者中占70%，而且老年患者对口服内分泌治疗药物的依从性也较高，因此内分泌治疗对激素受体阳性的老年晚期乳腺癌患者是最合适的选择。

在Lancet 上发表的研究显示，激素反应型乳腺癌患者术后5年他莫昔芬治疗可以减少47%的复发率和26%的死亡率，且疗效不依赖于年龄及既往是否曾接受化疗。而且近期发表的后续研究显示他莫昔芬10年服药对乳腺癌复发和死亡的抵御作用要强于5年服药[4]。因此他莫昔芬决定了内分泌治疗在乳腺癌中的地位用，长期使用可改善远期预后。

以来曲唑为代表的第三代芳香化酶抑制剂（aromatasc inhibitors,AI）的临床研究显示其疗效要优于他莫昔芬[5-6]。在对907 例绝经后、受体阳性或不明的晚期乳腺癌患者中，来曲唑的有效率、临床获益率和TTP 方面均优于他莫昔芬，同时来曲唑在延长晚期患者生存中显出比他莫昔芬更大的优势，其中在TTP上来曲唑比他莫昔芬延长57%，完全缓解率来曲唑为9%显著高于他莫昔芬为3%（P=0.0004），客观反应率ORR 来曲唑32%比他莫昔芬21%更高（P=0.0002）。来曲唑使中位疾病进展时间延长57%，增加反应比例和临床获益率。同时在治疗前两年，来曲唑能显著减少死亡风险[7]。在新辅助治疗中，来曲唑在安全性和疗效上都优于他莫昔芬[8]。

本研究中，来曲唑组有效率和中位生存都较他莫昔芬组高，这符合之前研究报道的结果，但本研究中2 组无统计学意义，因此不能支持来曲唑相比他莫昔芬在老年晚期乳腺癌内分泌治疗中更有优势。在老年晚期乳腺癌内分泌治疗中，对这两种药物如何选择应用，主要考虑因素并非临床疗效和预后，而更应关注两者的安全性。他莫昔芬不良反应与来曲唑不同，其中他莫昔芬长期应用可增加子宫内膜癌、血栓栓塞疾病风险。而来曲唑主要不良反应表现为骨骼肌肉异常，老年晚期患者由于卵巢功能丧失以及出现骨转移，骨质疏松风险增加，因此要尤其重视服用来曲唑后可能出现的骨质疏松问题。另外来曲唑对于脂类代谢及心血管的影响暂不明确，还需深入研究[9]。

老年晚期乳腺癌患者的病程晚、难治愈，治疗原则应为延长患者生命和改善生活质量。老年乳腺癌患者体质弱，ER 和/或PR（孕激素受体）阳性率高，可能有多种基础疾病同时伴化疗禁忌症或不能耐受化疗，这些因素使得内分泌相比其他治疗方式具有其独特的优势，因此在老年晚期乳腺癌患者的姑息治疗中起重要作用。

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