苯酞开环反应条件的优化

任学敏，王 春，庚丽丽，姬永丰

（河北北方学院理学院，河北 张家口075000）

苯酞，化学名为邻羟甲基苯甲酸内酯，属于γ－丁内酯类化合物。γ－丁内酯类化合物是一种含氧五元杂环化合物，常用作有机溶剂、萃取剂和吸收剂。同时，具有良好的反应性能，能够发生一系列开环及不开环的化学反应［1］。开环反应产物可作为生产环丙沙星、脑复康、维生素B1、聚乙烯基吡咯烷酮等产品的原料，其中吡咯烷酮又可用来生产尼龙单体、增塑剂、地板蜡中乳胶的胶黏剂、化妆品保湿剂和聚合物的有机溶剂等，具有稳定的溶解性和电解性，可作为高电导率的特殊溶剂，用于锂电池和电器的电解液［2］。因此，对内酯类化合物的开环反应研究具有重要意义。

本文以苯酞开环合成4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸为例进行研究。产物4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸是合成第三代强效、安全的抗过敏药物盐酸奥洛他定的关键中间体［3］。据文献报道，内酯类化合物开环可以通过溴代［4］，也可利用氢氧化钠与甲醇溶液皂化进行［5，6］，但是前者原料难以完全转化，后者操作较简便，利于实验进行。在苯酞开环中，Kastujiro Uneo等采用高温熔融进行反应，无溶剂参与，反应不均匀，且操作不便［7］。Thomas Bader等采用N，N－二甲基甲酰胺 （DMF）作溶剂，利于反应进行，但由于苯酞提前加入，使得副反应增多，产率不理想［8］。

通过研究发现，采用分步加料代替Thomas Bader研究中一锅法的加料方式，消除了质子性溶剂醇类物质的存在对苯酞开环亲核反应的影响，避免了苯酞与乙醇钠的副反应；以N，N－二甲基乙酰胺（DMAC）作溶剂，提高反应温度至回流，反应3h即完成，既简化了操作，又缩短了反应周期，降低了工业化生产成本，同时产率提高至78%以上。

1 材料与方法

仪器：RYT－3熔点仪 （温度计未校正，天津大学精密仪器厂）、Bruker ARX－400型核磁共振仪 （德国Brucker公司）。

试剂：对羟基苯乙酸 （≥99.5%，日照力德士）、苯酞 （国药集团化学试剂有限公司）、DMAC （天津市科密欧化学试剂有限公司）、无水乙醇 （≥99.7%，天津市科密欧化学试剂有限公司）；乙醇钠的醇溶液［15% （w／w）］。

2 实验原理与步骤

图1 苯酞开环反应

在3口烧瓶中加入15%乙醇钠的乙醇溶液7.48g （0.11mol）、7.60g （0.05mol）对羟基苯乙酸的DMAC（20ml）溶液，加热至80℃，反应0.5h后，减压蒸出乙醇。降温至30℃，加入8.71g（0.065mol）苯酞的DMAC（20ml）溶液，166℃下回流反应3h。降温至100℃，加入120ml水，冷却至10℃，加入浓盐酸调节pH＝2，析出淡黄色固体。静置，过滤，滤饼水洗，干燥，得11.77g 4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸，粗品产率90.80%，乙醇／水 （1∶1）重结晶，得10.12g，重结晶产率86.01%，总产率78.09%，m.p.181～181.6℃ （181～183℃［8］）。

3 结果与讨论

苯酞开环产物4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸结构经1H－NMR确认，如图2所示。

图2 4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸的1 H－NMR图

谱图解析结果如下：1H－NMR （DMSO－d6，400MHz），δ：3.48 （s，2H），5.43 （s，2H），6.92（d，2H），7.17 （d，2H），7.44 （t，1H），7.59 （t，1H），7.62 （d，1H），7.92 （d，1H），12.68 （d，2H）。谱图中氢的个数与目标化合物结构中氢的个数相吻合。

3.1 碱的影响

苯酞开环分步加料反应时，前一步反应亲核试剂二钠盐的合成中所用碱的碱性强弱会直接影响下一步苯酞开环的产率与产品质量。实验中分别采用甲醇钠、乙醇钠进行实验，结果如表1所示。

由表1可知，采用乙醇钠作碱，产率较甲醇钠高。原因可能是由于乙醇钠结构中的乙基供电子能力较强，碱性强于甲醇钠，利于酸碱中和。同时，鉴于空间位阻等其它因素，乙氧负离子的亲核性又小于甲氧负离子的亲核性，避免了在后续反应中与对羟基苯乙酸的二钠盐竞争反应，抑制了副反应的发生，使反应能够顺利进行。因此，实验中选择乙醇钠作碱反应生成亲核试剂二钠盐。

表1 不同碱对产率的影响

3.2 苯酞加料方式的影响

文献［8］报道的苯酞开环反应加料方式是一锅法，将对羟基苯乙酸、苯酞同时溶于DMF中，然后滴加甲醇钠的醇溶液，在反应的同时蒸出甲醇。按照文献方法进行实验，薄层色谱监测未发现产物生成，原因可能是由于苯酞的提前加入影响了反应的进行。本研究将该反应分步进行，先由对羟基苯乙酸与乙醇钠反应生成对羟基苯乙酸的二钠盐，蒸除乙醇，再加入苯酞，结果如表2所示。

由表2可知，分步法利于苯酞开环反应进行。原因可能是由于质子性溶剂醇类物质的存在，使烷氧基负离子（RO－）的亲核性大于酚氧负离子（ArO－），反应液中若存在大量醇类物质不利于酚氧负离子进攻苯酞反应，易于发生副反应。因此，实验选择二钠盐反应完成后，先将乙醇蒸除，再加入苯酞的DMAC溶液的分步加料法进行反应。

3.3 反应溶剂的影响

表2 不同加料方式对产率的影响

苯酞开环属于亲核取代反应，质子性溶剂的存在将严重影响亲核试剂的亲核性，而极性的非质子溶剂能够溶剂化正离子，却难以溶剂化负离子，使负离子一直处于非溶剂化状态，从而使其具有较强的亲核能力。因此，实验选择极性的非质子溶剂。

实验发现，在文献报道的反应温度130℃下进行反应时，二钠盐的溶解性较差，随着反应温度的升高，溶解度亦增加，从而易于反应的进行，因此，实验选用沸点高于130℃的常用极性非质子溶剂DMF、DMAC、二甲基亚砜（DMSO）进行对比实验，结果如表3所示。

由表3可知，选择DMF和DMAC作溶剂较为合适。实验发现，DMF作溶剂时，反应后期有固体析出。薄层色谱监测表明析出的固体为产物与原料的混合物。原料随产物析出，导致反应不完全，产率下降。而DMAC作溶剂时，反应始终是均相的，产率较高。另外，从环保的角度来看，DMF毒性大，以肝损害为甚。相比而言，DMAC对眼睛刺激性、毒性较小。因此，选择DMAC作为反应溶剂，不仅使产率提高，同时满足环境保护的要求。

表3 反应溶剂对产率的影响

3.4 反应温度的影响

实验中对反应温度进行考察，结果如表4所示。

当反应温度低于130℃时，对羟基苯乙酸的二钠盐几乎不溶于DMAC，通过薄层色谱监测无产物生成。当温度升至DMAC回流温度166℃时，二钠盐全部溶解，薄层色谱监测反应至3h时，原料点完全消失。因此，实验选择在DMAC的回流温度166℃下反应3h，既提高了产率，又易于实验操作。

表4 不同的反应温度对产率的影响

3.5 苯酞开环机理

由于对羟基苯乙酸二钠盐的酚氧负离子亲核性大于羧酸的氧负离子，因此，在苯酞开环反应中，前者作为亲核试剂参与反应。酚氧负离子在反应中既可以进攻酯基碳，也可以进攻羰基碳，因此，该反应有生成多种产物的可能性。

通过理论分析，当酚氧负离子进攻羰基碳时，所得到的产物为链酯，链酯上的羰基碳所连的苯环的2－位上存在乙氧负离子，乙氧负离子可以继续进攻链酯的羰基碳，使反应回到起点。据此推断，苯酞的开环位置不在羰基碳，同时，经实验监测也未发现链酯。因此，可以断定在该研究反应条件下，酚氧负离子不可能进攻羰基碳，苯酞的开环位置在酯基碳，即生成目标产物的开环位置，开环机理如图3所示。

图3 苯酞开环机理

4 结 论

实验得出如下结论：一是在苯酞开环反应中，采用分步加料代替一锅法，首先生成亲核试剂二钠盐，再与苯酞反应，可消除质子性溶剂醇类物质的存在对苯酞开环亲核反应的影响；二是以DMAC代替DMF作溶剂，回流温度下反应，反应时间缩短至3h，且产率提高至78%以上；三是对苯酞开环反应的开环位置进行了理论分析及实验验证，推断出可能的开环机理，对于内酯类化合物的开环反应研究具有一定的参考价值。

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