注射用间苯三酚与5种溶媒配伍稳定性及不溶性微粒考察*

2014-05-15吴继禹梁晶黄爱芳

医药导报 2014年10期

关键词：苯三酚溶性微粒

吴继禹,梁晶,黄爱芳

(温州医科大学附属第一医院药剂科,温州 325000)

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注射用间苯三酚与5种溶媒配伍稳定性及不溶性微粒考察*

吴继禹,梁晶,黄爱芳

(温州医科大学附属第一医院药剂科,温州 325000)

目的建立注射用间苯三酚的含量测定方法,并考察该药与5种常用溶媒的配伍稳定性。方法用高效液相色谱法测定注射用间苯三酚与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液配伍后不同时间点间苯三酚的含量,同时考察配伍液外观、颜色、pH及不溶性微粒的变化。结果在室温条件下放置6 h,5种配伍液外观、pH、含量均无明显变化,不溶性微粒符合相关规定。结论注射用间苯三酚与5种输液配伍在6 h内稳定。

间苯三酚;稳定性;色谱法,高效液相;微粒,不溶性

间苯三酚(phloroglucinol)是新型亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药,其对痉挛的胃肠道和泌尿生殖系的平滑肌有解痉作用,但对非痉挛平滑肌影响很小。临床主要用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛;急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛;妇科痉挛性疼痛[1]。注射用间苯三酚按照其药物说明书是稀释于5%或10%葡萄糖注射液中,而没有提及是否可以选用其他临床常用输液作为本品的稀释溶媒。由于部分患者病情需要,临床上常需其他输液作为配伍溶媒,给医师和药师临床用药造成困扰。为了科学、安全应用本品,避免由于配伍不当引起不良反应,笔者模拟临床用药情况,以注射用间苯三酚分别与5种临床常用输液配伍进行考察,为临床合理用药提供参考。

1 仪器与试药

1.1 仪器 Waters高效液相色谱仪,2487紫外-可见检测器;B2500-DTH超声脱气机(上海必信超声有限公司);PH2-3C精密pH计(上海雷磁仪器厂);756MC紫外分光光度计(上海第三仪器分析厂);GWJ-4型智能微粒监测仪(天津市天大天发科技有限公司)。

1.2 试药注射用间苯三酚(南京恒生制药厂,规格: 4 mL∶40 mg,批号:110906,110915,110927);间苯三酚标准品(国家环境保护总局标准样品研究所,批号: 43510,规格:1 mg·mL-1);5%葡萄糖注射液(昆明南疆制药有限公司,批号:C1108040,规格:100 mL);10%葡萄糖注射液(批号:11022603,规格:250 mL),葡萄糖氯化钠注射液(批号:11062603,规格:250 mL),0.9%氯化钠注射液(批号:10103001,规格:500 mL),复方氯化钠注射液(批号:11080501,规格:500 mL),均由浙江康乐药业股份有限公司生产;乙腈为色谱纯,其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 间苯三酚含量测定方法的考察

2.1.1 对照品溶液的制备精密量取间苯三酚标准品1 mL,置10 mL量瓶中,加入适量流动相[1%磷酸盐缓冲液(pH 2.02)∶乙腈=(96∶4)]稀释至刻度,摇匀;再精密量取1 mL,置25 mL量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,即得,每毫升相当于间苯三酚(C6H6O3)0.004 mg。

2.1.2 供试品溶液的制备精密量取注射用间苯三酚样品1 mL,置100 mL量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀;再精密量取1 mL,置25 mL量瓶中,加流动相稀释至刻度,作为供试品溶液。

2.1.3 空白对照液的制备用1%磷酸盐缓冲液(pH:2.02)∶乙腈=96∶4的流动相作空白对照。

2.1.4 测定波长的选择取上述对照品溶液,以流动相为空白,在波长200～350 nm处进行扫描,结果在(216±1)nm处有最大吸收峰,故选择216 nm作为测定波长。

2.1.5 色谱条件 Waters高效液相色谱仪;2487紫外-可见检测器;Symmetry C18色谱柱(4.6 mm× 150 mm,5μm);流动相:1%磷酸盐缓冲液(pH:2.02)∶乙腈=96∶4;检测波长:216 nm;流速: 1.0 mL·min-1;柱温:25℃;进样:10 μL。

2.1.6 系统适应性实验分别取空白对照液、对照品溶液、供试品溶液各10 μL,按照“2.1.5”项色谱条件检测,结果见图1。

图1 3种溶液高效液相色谱图

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2.1.7 标准曲线的绘制精密量取1 mg·mL-1间苯三酚对照品溶液200 μL置于EP管中,加流动相200 μL溶解,等倍稀释,摇匀,重复上述步骤至0.97 μg·mL-1,按照“2.1.5”色谱条件测定,以峰面积(A)为纵坐标,样品浓度(C)为横坐标,进行线性回归,得标准曲线:A=24 399C+11 360,r=0.999 9(n= 10)。结果表明,间苯三酚在质量浓度0.97～500.00 μg·mL-1内线性关系良好。

2.1.8 精密度实验取对照品溶液,按照“2.1.5”色谱条件,注入高效液相色谱仪,重复进样6次,记录峰面积,RSD为0.84%(n=6),表明本法精密度良好。

2.1.9 加样回收实验精密量取已知含量的同一批号注射用间苯三酚(批号:110927)样品9份,每份1 mL,分别加入质量浓度为1 mg·mL-1的间苯三酚对照品溶液2,4,8 mL,按“2.1.2”项下规定进行稀释,按HPLC法进行加样回收实验,每份平行操作两次,结果平均回收率100.91%,RSD=1.90%。见表1。

2.1.10 含量测定取供试品溶液,按照“2.1.5”色谱条件,注入高效液相色谱仪,测定峰面积,计算注射用间苯三酚的含量。结果见表2。

表1 间苯三酚加样回收率实验结果

表2 注射用间苯三酚含量测定结果 %,n=3

2.2 配伍液稳定性实验[2-4]

2.2.1 配伍溶液的配制模拟临床常用用药浓度,取注射用间苯三酚一支,分别用5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、0.9%氯化钠注射液、复方氯化钠注射液100 mL,配制成含间苯三酚质量浓度约为0.4 mg·mL-1的5种配伍溶液。

2.2.2 外观性状与pH 分别在0,1,2,3,4,5,6 h后,观察上述配伍液的外观,用纳氏比色管观察颜色变化并测定pH。pH变化见表3。

2.2.3 含量变化精密量取上述时间点配伍液,稀释100倍,在“2.1.5”色谱条件下,按峰面积外标法计算各时间点相对于0 h时的相对百分含量。结果见表4。

2.2.4 不溶性微粒检查分别精密量取上述时间点配伍液5 mL,采用《中华人民共和国药典》2010年版规定的光阻法,测定其每毫升不溶性微粒数[5]。结果见表5。

2.2.5 配伍结果间苯三酚与5种输液的配伍溶液在6 h内,各时间点配伍液外观均澄清无混浊无沉淀,含量无明显改变,pH变化范围在0.06～0.17。不溶性微粒均符合《中华人民共和国药典》2010年版一部相关规定。

3 讨论

间苯三酚及其制剂尚未被《中华人民共和国药典》收载,高效液相色谱法检测间苯三酚所用的流动相多为乙腈-水作为流动相,回收率不高[6-7]。经过摸索,建立1%磷酸盐缓冲液(pH2.02)-乙腈(96∶4)为流动相,加样回收率高,峰型对称,可用于间苯三酚的含量测定。

表3 5种配伍液不同时间pH变化

表4 5种配伍液中间苯三酚相对含量变化 %

表5 间苯三酚与5种输液配伍后不同粒径微粒的变化粒·mL-1

输液中不溶性微粒的存在将对人体造成严重的危害,各国药典都对输液微粒作严格要求,《中华人民共和国药典》明确规定微粒的检查方法和限量标准[8]。本实验采用光阻法测定不溶性微粒。从结果可知,间苯三酚与5种输液配伍后,其≥10 μm的微粒数均在10粒以下,≥25 μm的微粒数为0,且在6 h内无明显变化,符合《中华人民共和国药典》每毫升中含≥10 μm微粒不得超过25粒,≥25 μm微粒不得超过3粒的规定。

配伍稳定性实验表明,注射用间苯三酚与5种临床常用输液溶媒配伍后6 h内外观、pH、含量均无明显变化,不溶性微粒数符合《中华人民共和国药典》规定。说明注射用间苯三酚与此5种输液配伍6 h内均稳定,可以配伍使用,并为注射用间苯三酚在临床上合理使用提供了用药依据。

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DOI 10.3870/yydb.2014.10.036

R971;R969.2

1004-0781(2014)10-1385-03