决奈达隆治疗房颤、房扑有效性与安全性的Meta分析

郭宗文，王丹丹，王徐乐，黄从新

(武汉大学人民医院心内科，湖北武汉 430060)

·循证医学·

决奈达隆治疗房颤、房扑有效性与安全性的Meta分析

郭宗文，王丹丹，王徐乐，黄从新

(武汉大学人民医院心内科，湖北武汉 430060)

目的评价决奈达隆治疗心房颤动、心房扑动的疗效及安全性。方法计算机检索PubMed、Embase、the Cochrane Collaboration Database，查找建库至2014年2月28日期间发表的所有关于决奈达隆治疗房颤、房扑的英文随机对照试验(RCT)。由两位研究者按照纳入排除标准进行文献筛选、资料提取和方法学质量评价后，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果最终纳入6个RCT，共计9 377例患者。Meta分析结果显示：①与安慰剂比较，决奈达隆能显著降低房颤、房扑的复发率[OR=0.55，95%CI(0.43,0.72)，P＜0.000 01]和心室率[MD=-12.25，95%CI(-17.09，-7.40)，P＜0.000 01]；②与安慰剂相比比较，决奈达隆增加了患者的心血管事件住院率[OR=1.17，95%CI(0.43,3.21)，P=0.76]，降低了患者的总死亡率[OR=0.95，95%CI(0.76，1.20)，P=0.67]，但差异均无统计学意义；③与安慰剂比较，决奈达隆增加了总的不良反应发生率[OR=1.48，95%CI(1.06,2.05)，P=0.02]，但未显著增加严重不良反应发生率[OR=1.17，95%CI(0.79，1.72)，P=0.43]。结论决奈达隆对于房颤、房扑患者疗效显著且耐受良好，但要慎用于有严重器质性心脏病的永久性房颤患者。由于纳入研究数量及质量有限，需要开展更多高质量随机对照临床试验进一步确认。

决奈达隆；心房颤动；心房扑动；Meta分析；随机对照试验

决奈达隆(Dronedarone)是一种无碘的苯并呋喃衍生物，其抗心律失常药理特性与胺碘酮相似，是一种多通道阻滞剂，具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常药物作用[1]。但其在侧链苯环3、5位上无碘原子，同时在组织中的消除半衰期也明显短于胺碘酮，因此决奈达隆无甲状腺、眼睛及肺脏的毒副作用，其他不良反应也明显低于胺碘酮，是新一代Ⅲ类抗心律失常药物[2-3]，已于2009年在美国和欧盟批准上市，是10年来首个在欧盟获准的抗心律失常新药。本文应用Meta分析的方法，对决奈达隆治疗心房颤动、心房扑动的疗效及安全性进行评价，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型发表及未发表的决奈达隆治疗房颤、房扑的英文随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象经心电图诊断明确的房扑、房颤患者，年龄＞18岁，经食道超声检查证实无心房内血栓，排除合并尖端扭转型室速史、肝肾功能异常、孕妇、哺乳期妇女。

1.1.3 干预措施试验组给予决奈达隆治疗，400 mg bid。对照组给予安慰剂。

1.1.4 结局指标①主要结局指标为房颤和房扑复发率、房颤和房扑心室率控制效果、心血管疾病住院率和总死亡率；②次要指标为不良反应总发生率和严重不良反应发率。

1.2 文献检索以“dronedarone”and“atrial fibrillation or atrial flutter”为检索词，计算机检索PubMed、Embase、the Cochrane Collaboration Database，限定词为randomized controlled trial，检索时限均为建库至2014年2月28日。手工检索相关文献的参考文献。

1.3 文献筛选和资料提取由两位研究员各自独立进行文献筛选和资料提取，对有分歧的通过讨论或与第三位研究员协商确定。资料提取主要包括：①一般资料：题目、作者、发表年份和文献来源；②研究特征：研究对象的基本情况、基线可比性和干预措施等；③主要结局指标。

1.4 质量评价由两人独立根据Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估工具”对纳入的RCT进行评估，评估内容包括：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。针对每一项研究结果，对以上6条内容做出“低度偏倚”、“高度偏倚”和“不清楚”判断，必要时根据第三方意见进行商议，评估结果确定后制图。

1.5 统计分析方法采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2统计软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)为统计量，计量资料采用加权均数差(MD)，各效应量均以95%CI表示。采用χ2检验进行异质性分析，若各研究结果间有同质性(P＞0.1)，采用固定效应模型进行分析；若存在统计学异质性(P＜0.1，I2＞50%)，分析异质性来源，确定能否采用随机效应模型进行数据合并。若临床异质性明显，只对其进行描述性分析。

2 结果

2.1 检索结果初步检索到相关文献共计84篇，其中PubMed 13篇,Embase 45篇，the Cochrane Collaboration Database 26篇。阅读题目及摘要后剔除重复文献31篇和排除综述会议摘要类文献31篇，初步筛选得到22篇文献。进一步仔细查阅全文后，排除17篇明显不相关和不符合纳入标准的文献，最后共5篇文献[4-8]6个RCT包括9 377例患者符合纳入标准进入本系统评价。纳入研究的一般情况见表1。

2.2 偏倚风险评估结果纳入的6项研究都进行了基线一致性分析，基线具有可比性。采用Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估工具”进行评估，发现均存在不同水平的偏倚(图1、图2)。就单个研究而言，有4项研究评价为低风险偏倚，2项研究评价为偏倚风险不确定。

表1 纳入研究的一般情况

图1 偏倚风险图：笔者对所有纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比的判断

图2 偏倚风险图：笔者对所有纳入研究中每个偏倚分险项目的判断

2.3 Meta分析结果

2.3.1 房颤、房扑复发率有3项研究报道了房颤、房扑复发情况的结果，各研究结果具有同质性(P= 0.2，I2=38%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：相比安慰剂，决奈达隆能显著降低房颤、房扑的复发率[OR=0.55，95%CI(0.43，0.72)，P＜0.000 01](图3)。

2.3.2 房颤、房扑心室率控制效果有4项研究报道了决奈达隆对房颤、房扑患者心室率影响的结果，各研究结果间有统计学异质性(P=0.000 01，I2= 98%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：相比安慰剂，决奈达隆能显著降低房颤、房扑患者的心室率[MD=-12.25，95%CI(-17.09，-7.40)，P＜0.000 01](图4)。

2.3.3 住院和死亡率有两项研究报道了患者因心血管事件住院的结果，两个研究结果间有统计学异质性(P＜0.000 01，I2=97%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：相比安慰剂，决奈达隆会增加患者心血管事件住院率，但两组差异无统计学意义[OR=1.17，95%CI(0.43，3.21)，P=0.76](图5)。有5项研究报道了研究期间患者的死亡结果，各研究结果具有同质性(P=0.11，I2=50%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：相比安慰剂，决奈达隆能降低患者死亡率，但两组差异无统计学意义[OR=0.95，95%CI(0.76，1.20)，P=0.67](图6)。

图3 决奈达隆对患者房颤、房扑复发率的影响

图4 决奈达隆对房颤、房扑患者心室率的影响

图5 决奈达隆对患者心血管事件住院率的影响

图6 决奈达隆对患者总死亡率的影响

2.3.4 不良反应总发生率及严重不良反应发生率有3项研究分别报道了不良反应和严重不良反应事件。不良反应总发生率：各研究间有统计学异质性(P=0.0003，I2=88%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：相比安慰剂，决奈达隆会增加不良反应发生率[OR=1.48，95%CI (1.06，2.05)，P=0.02](图7)。严重不良反应发生率：各研究间有统计学异质性(P=0.02，I2=76%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：决奈达隆会增加严重不良反应发生率，但两组间差异无统计学意义[OR=1.17，95%CI(0.79，1.72)，P= 0.43](图8)。

图7 决奈达隆不良反应总发生率的Meta分析

图8 决奈达隆严重不良反应发生率的Meta分析

3 讨论

目前研究认为，决奈达隆是中等强度的抗心律失常药物，在预防房颤复发治疗方面优于安慰剂，低于胺碘酮，药物相关不良反应及停药率均较低。ATHENA研究[4]提示，决奈达隆还能够显著降低房颤、房扑患者的发病率和死亡率，明显改善预后，但PALLAS研究却提示决奈达隆会增加永久房颤患者的心血管事件风险[8]。因此本研究就决奈达隆治疗房颤、房扑的有效性及安全性数据进行了Meta分析，以对决奈达隆的有效性和安全性做一综合评估。

3.1 决奈达隆治疗房颤、房扑的有效性分析本研究发现，与安慰剂比较，决奈达隆能显著降低房颤、房扑的复发率。DIONYSOS研究中，转复窦律后房颤的复发率，决奈达隆明显高于胺碘酮(决奈达隆为36.5%，胺碘酮为24.3%)[9]。可见，决奈达隆在预防房颤复发治疗方面优于安慰剂，低于胺碘酮。此外，决奈达隆维持窦性心律的时间也显著长于安慰剂：DAFNE中决奈达隆维持窦性心律的中位数时间为60 d，安慰剂为5.3 d；EURIDS中决奈达隆维持窦性心律的中位数时间为96 d，安慰剂为41 d；ADONIS中决奈达隆维持窦性心律的中位数时间为158 d，安慰剂为59 d。此外，决奈达隆还能显著降低房颤、房扑时的心室率，降低值约为12次/min，显示了良好的控制房颤、房扑心室率作用。

3.2 决奈达隆治疗房颤、房扑的安全性分析与安慰剂相比，决奈达隆会增加房颤、房扑患者心血管事件的住院率和降低总死亡率，但差异无统计学意义。具体分析发现，与决奈达隆相关的心血管事件增加主要与患者有永久性房颤相关。因此，决奈达隆用于阵发性和持续性房颤、房扑患者是安全的，决奈达隆确实能降低这部分患者的心血管事件住院率和死亡率。但有器质性心脏病的永久性房颤患者应用决奈达隆要慎重，其对于永久性房颤、房扑患者治疗的安全性(尤其是对各种器质性心脏病患者)需要更多和更细致的研究来明确[10]。与安慰剂比较，决奈达隆会增加其总不良反应事件，但不会显著增加严重不良反应事件。具体分析发现，主要的不良反应为消化道不良反应(如腹泻)、感染及外周神经不良反应(如头痛)，无甲状腺毒性、肺脏毒性及视网膜毒性报道，致心律失常作用低[10]。

3.3 本研究的临床意义Meta分析通过对多个同类的研究结果进行合并汇总，可以增大样本含量，提高检验效能，得出更接近真实情况的分析结果。本Meta分析发现，决奈达隆对于房颤、房扑患者疗效显著且耐受良好，但要慎用于有严重器质性心脏病的永久性房颤患者。根据现有资料，得出了较为综合的结论，为临床治疗提供了参考。

3.4 局限性由于Meta分析是二次研究，本身有一定的局限性，其结果的可靠性依赖于纳入文献的质量。本研究纳入评价的6项RCT均存在不同程度的缺陷，归纳如下：①研究治疗时间较短；②试验组和对照组人数不一致，如纳入的研究有两项对照组人数少于干预组；③未完全使用盲法进行评价；④未报道随机分配方案是否隐藏等；⑤各试验中研究对象、样本含量、用药疗程等的差异导致各结果间有一定的异质性。因此有待开展更多和更细致的研究，以得出更确切可靠的结论。

[1]Patel PD,Bhuriya R,Patel DD,et al.Dronedarone for atrial fibrillation:a new therapeutic agent[J].Vasc Health Risk Manag,2009,5: 635-642.

[2]Patel C,Yan GX,Kowey PR,et al.Dronedarone[J].Circulation, 2009,120(7):636-644.

[3]Polikar R,Burger AG,Scherrer U,et al.The thyroid and the heart [J].Circulation,1993,87(5):1435-1441.

[4]Hohnloser SH,Crijns HJ,van Eickels M,et al.Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation[J].N Engl J Med, 2009,360(7):668-678.

[5]Touboul P,Brugada J,Capucci A,et al.Dronedarone for prevention of atrial fibrillation:a dose-ranging study[J].Eur Heart J,2003,24 (16):1481-1487.

[6]Davy JM,Herold M,Hoglund C,et al.Dronedarone for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation:the efficacy and safety of dronedarone for the control of ventricular rate during atrial fibrillation(ERATO)study[J].Am Heart J,2008,156(3):527.

[7]Singh BN,Connolly SJ,Crijns HJ,et al.Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter[J].N Engl J Med,2007,357(10):987-999.

[8]Connolly SJ,Camm AJ,Halperin JL,et al.Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2011,365 (24):2268-2276.

[9]Le Heuzey JY,De Ferrari GM,Radzik D,et al.A short-term,randomized,double-blind,parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation:the DIONYSOS study[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2010,21(6):597-605.

[10]De Ferrari GM,Dusi V.Drug safety evaluation of dronedarone in atrial fibrillation[J].Expert Opin Drug Saf,2012,11(6):1023-1045.

Effectiveness and safety of dronedarone in treating Atrial fibrillation and atrial flutter:a meta-analysis.

GUO Zong-wen,WANG Dan-dan,WANG Xu-le,HUANG Cong-xin.Department of Cardiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo assess the effectiveness and safety of dronedarone in the treatment of atrial fibrillation(AF)and atrial flutter(AFL).MethodsAll randomized controlled trials(RCTs)examining dronedarone for the treatment of AF and AFL were retrieved from databases,including PubMed,the Cochrane Collaboration Database and Embase,from the database's initial construction to February 28,2014.After the quality of included RCTs was assessed, the Cochrane Collaboration's software RevMan 5.2 was used for meta-analysis.Results6 RCTs involving 9 377 patients were included.Meta analysis showed that,compared with placebo,dronedarone reduced recurrence of atrial fibrillation and atrial flutter[OR=0.55,95%CI(0.43,0.72),P＜0.000 01]and ventricular rate during onset of atrial fibrillation and atrial flutter[MD=-12.25,95%CI(-17.09，-7.40),P＜0.000 01].Compared with placebo,dronedarone didn't significantly increase the hospitalization rate due to cardiovascular events[OR=1.17,95%CI(0.43,3.21),P=0.76]and didn't significantly reduce all-cause mortality[OR=0.95,95%CI(0.76,1.20,P=0.67].Dronedarone was well tolerated.Compared with placebo,dronedarone increased the incidence of all adverse drug reactions[OR=1.48,95%CI (1.06,2.05)，P=0.02],but didn't significantly increase serious adverse drug reactions[OR=1.17,95%CI(0.79，1.72), P=0.43].ConclusionDronedarone is effective and well-tolerated in treating AL and AFL.Because of the limited quantity and amount of the included studies,this conclusion has to be further proved by more high-quality RCTs.

Dronedarone;Atrial fibrillation;Atrial flutter;Meta-analysis;Randomized controlled trial

R541.7+5

A

1003—6350（2014）16—2458—06

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.16.0959

2014-04-14)

国家科技支撑项目课题(编号：2011BAI11B2)

通迅作者：黄从新。E-mail：huangcongxin@163.com