超声能源在去肾交感治疗中的应用

黄晶

重庆医科大学附属第二医院，重庆400010

超声能源在去肾交感治疗中的应用

黄晶

重庆医科大学附属第二医院，重庆400010

0 前言

SymplicityTM为代表的去肾交感化（RDN）治疗系统以射频电磁能量通过介入微创方式在肾动脉内消融，开创了用血管介入微创方式实现降低患者肾脏和全身交感神经活性治疗顽固性高血压的全新途径[1]。来自动物实验和临床研究的初步结果显示，RDN对现代生活方式导致的持续的交感神经高活性，包括胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停综合征及心肾功能损害等具有广泛的治疗前景[2-4]。目前RDN的临床研究已开始延伸至轻中度高血压患者的治疗，其临床重要性和巨大的潜在治疗人群进一步显现。射线、冷冻、超声、化学等消融方式也在积极的探索中，探索更合理的消融能源和消融方式，实现安全高效的RDN治疗具有重大的临床和社会经济价值。

1 理想的消融能源要求

射频电磁波作为消融能源在临床上已广泛应用于心律失常、肿瘤等治疗，器械研发与临床应用技术均到达较高的成熟度，总体表现出安全和易操控的属性，前期作为介入RDN能源表现出较好的破坏交感神经束和持续降压的良好疗效。由于高血压和高交感活性患者人群巨大和这些人群常常存在解剖变异，或伴随的其它心血管疾病及高龄状态的特点，对RDN治疗的安全性和有效性提出了更高的要求。以此标准来衡权目前的射频RDN技术尚存在消融效率较低、消融时患者疼痛明显[1]、部分患者对治疗无反应（约20%）[5]、完成治疗过程依耐于标准的患者血管类型、对伴有肾血管钙化、动脉粥样硬化应用受限，以及损伤血管内膜和血管壁可能导致肾动脉狭窄和加速动脉粥样硬化过程等[6-7]。

最近美国著名心血管病理学家Virmani根据人体尸检结果发现肾神经束距肾动脉内膜的平均距离为3.2 mm，一些肾交感神经束甚至可距动脉内膜达10 mm；老年患者肾动脉常伴有动脉粥样硬化和钙化病变，增加内膜与神经的距离并使消融环境复杂化[8]。常用的导管射频消融模式阻抗热产生在与电极接触的1～2 mm的组织内[9]，消融能量通过热传导到达肾动脉外膜的神经束产生治疗效应，而肾动脉周围的交感神经束则难以被消融，由于存在神经分布变异，可能是部分患者对射频消融去交感治疗不理想的原因。使用加大消融深度的方法则可能加深血管壁的损伤，因此寻求更有针对性的效应能源显得十分迫切。

理想的RDN消融能源应具有消融效率高（减少治疗时间）、患者耐受性好（治疗时疼痛较轻或无疼痛，植物神经反射弱或无）、受肾动脉结构变异影响小、患者对治疗反应率高（达到更高的治疗有效率）、常见的血管衰老病变对治疗影响小（具有一定的动脉粥样硬化和钙化仍能达成治疗目标），以及消融治疗对血管壁损伤很小，无明显的致动脉粥样硬化和致动脉狭窄作用等特点。

从更深层面讲，理想的消融能源还应有组织选择性，即消融肾脏靶神经的阈值较低而血管壁对该能量耐受良好；其次，消融的神经不易增生而使治疗的效果得以持续；此外，由于全部消融肾神经束后，可能使机体丧失基本的交感代偿能力，远期临床收益尚不明确，因此，理想的消融应该包括可控制的部分消融。如根据患者交感活性的程度，达成需要的部分肾交感神经束选择性消融将是该技术发展的远期目标。

2 超声能量消融的生物学效应特性

超声是频率高于听阈的机械波，在生物组织中多以纵波传播，携带的机械能使介质中的分子剧烈震荡产生机械摩擦、空化和热效应等。低频超声具有较好的作用深度但方向控制性差，高频超声有良好的聚焦和定位性，但作用的深度有限。选择适当参数的超声能量用于RDN消融有利于治疗的安全性和有效性。如在肾动脉内作用周围10～20 mm的神经消融10～20 MHz的频率和适当声强的超声可达成消融又不至于伤及周围组织。

超声能量产生的热效应使组织被加热至50°以上持续数秒钟使蛋白质变性，发生组织凝固样坏死是超声消融的主要机制[10]。因此达成组织消融是要在消融点保持组织产热一段时间，产热和散热在靶区达到正平衡维持消融阈上温度。一些组织在虽然在超声作用下也明显产热，但散热量较大也不能达成消融，因此在靠近内膜的血管和心肌虽声强较高不易形成消融，而在一定深度的组织反而能够被消融[11-12]。所以选择适当频率的超声可以达成肾血管外膜的消融而内膜和血管壁保持完好。

和其它波动形式一样，超声在不同声阻差界面传播上会产生折射和反射。在具有多层脂质膜结构的神经组织，超声在神经束内多次反射因而声能易于沉积而对神经组织结构和功能产生显著的影响和消融作用，而组织均匀致密的血管壁对超声具有良好的耐受性[13]。研究表明，使用较低能量超声即可切断心脏电传导[14]。超声还可用于麻醉和疼痛治疗，广泛用于暂时或永久阻断神经电传导，在超声用于治疗肿瘤导致的疼痛时，声能作用于神经及周围软组织，神经纤维被完全消融，而周围组织可保持完好，说明超声消融神经时具有一定的选择性破坏作用[15]。

超声良好的组织透入性使体外应用超声进入体内后聚焦消融深部病变组织成为可能。超声消融已被广泛用于实体组织的良性和恶性肿瘤，以及一些炎症的临床治疗[16-18]。同时兆赫级超声具有成像诊断和消融治疗功能，因此可以研制出同时具有超声成像和超声消融一体化的导管系统或体外消融系统，因而具有广阔的发展空间[19]。

3 导管超声消融RDN的研究进展

已知目前全世界有数家公司进行导管超声RDN消融系统的研发，其中一些系统已通过CE认证，国内已有企业正在进行具有自主知识产权的产品研发。

ReCor Medical是一家私营风险投资支持的超声RDN消融系统创新技术早期研发公司。被欧美多家风险投资公司支持，其中包括欧洲最大的生命科学风投公司之一Sofinnova Partners。公司的超声导管系统PARADISE™已经欧盟CE认证并可在欧洲销售，用于均匀环周的肾动脉去交感神经化治疗。

PARADISE™系统的核心是球囊中的管状超声换能器，进行消融时在一定长度内向血管四周放射状发出消融肾神经束的高频超声波，换能器工作时需要用冷却盐水灌注球囊以保护肾动脉。对于不同大小的血管，配有3～7 mm的球囊。超声消融的另一个优势是能量释放时换能器无需与血管内膜接触，一些导管设置局部组织温度监测，避免导管过热；换能器发射声能时的辐射声压也可使导管自动远离血管壁。

ReCor Medical公司研发的第一代超声RDN导管系统PARADISE™ (Percutaneous Renal Denervation System)系统在2012年初通过欧盟CE认证，并在南非进行了第一个导管超声消融治疗顽固性高血压的临床试验。年初在法兰克福TRenD（transcatheter renal denervation scientific meeting）2012会上，南非医生Thomas A. Mabin首次报告了应用该系统治疗顽固性高血压后90天初步结果，随后在巴黎的EuroPCR2012和欧洲介入杂志（Euro Intervention）发布了该研究REDUCE的6个月的临床随访结果。表明该组患者血压平均下降32/16 mmHg,其幅度略优于射频能量消融6个月访视结果[20]。在TCT2012会议上，来自斯坦福大学的Fitzgerald公布了该试验1年随访结果，结果表明经PARADISE™消融治疗患者血压降幅与Symplicity系统相似，且按收缩压降低大于10 mmHg的定义标准，所有15例患者均达到有效降压标准，未见治疗相关的并发症。

公司CEO Mano Iyer分析说，基于超声能源的PARADISE™系统较之于射频消融系统具有显著的技术优势，超声可更深地透入组织，形成深达10 mm的神经消融。其消融为环周模式，可作用于周围所有的神经，而在TCT2012发布的病理研究表明，需要更深的消融才能达成更好的肾去神经化。同时该系统在消融时同步冷却，使血管得到更好的保护。

第一代PARADISE™被欧盟认证仅一年后，2013年初第二代PARADISE™系统通过欧盟认证。新一代的系统超声导管外径仍为6F，具有贯通的导丝通道，并提供更为优选的超声能量释放，只需30 s即可完成单侧肾动脉消融的能量释放过程，缩短治疗程序时间的同时进一步保护了血管内膜（图1）。

图1 RorCo Medical公司研发的第二代PARADISE™ RDN超声消融导管

PARADISE™的临床研究仍在迅速推进中，2013年初RorCo Medical宣布在欧洲进行多中心市场后研究。预计入组50例顽固性高血压患者，第一例患者已在鹿特丹胸科中心顺利完成治疗。

CardioSonic公司位于以色列的特拉维夫，是一家专门从事介入超声RDN治疗高血压器械原创研发并拥有相关专利的私营公司。该公司由Ariel Sverdlik在2009年创建，当时他还是特拉维夫大学的一名博士研究生，目前是该公司的技术负责人。

TIVUS™系统使用高强度非聚焦平面超声技术（图2），治疗时超声导管无需与血管壁接触，因此肾动脉内膜面有快速血流，有利于血管的保护。由于平面声束的声衰减率较低，因此可对较深的神经束实施有效的消融，而达到消融神经温度阈值的区域在神经主要分布的肾血管外膜及外膜周围区（图3）。动物实验的结果表明，TIVUS™能够有效消融达成有效的远距离肾神经消融而血管壁和内膜面保持完好。

图2 Cardiosonic 公司的 TIVUS™ 超声RDN化消融导管

图3 由于肾动脉内快速血流的冷却效应，动脉内膜和血管壁的温度升高有限而避免损伤，达到消融温度阈值的部位在肾动脉深部的外膜和外膜周围区

该公司预测，由于有足够的作用深度，当动脉变异时可能通过肾静脉实现消融而达到治疗目标。由于与射频完全不同的消融方式，TIVUS™不需要螺旋形消融方式，很短的主肾动脉也能完成治疗。此外在肾动脉支架植入后可能也是该治疗适合的人群；一定程度的肾动脉钙化和动脉粥样硬化也可能适合用该技术进行RDN治疗。

该系统的临床试验TIVUS™ I Study的20例患者在欧洲和澳大利亚的四个中心进行。超声消融在在每个动脉点消融30 s后旋转90°再次消融，环周消融四个点；每侧动脉消融1～2个环周。从已完成的患者治疗看，消融程序成功，未见血管痉挛等并发症。较之射频消融时间较短且疼痛轻微，消融后一个月即见血压显著下降（-35/-17 mmHg），目前试验仍在进行中。公司未来拟用经改进的多方向超声导管，进行TIVUS™ II Study研究。

Sound Interventions公司成立于2010年的纽约长岛，是一家私有的医疗技术开发公司，聚焦在治疗超声RDN化治疗顽固性高血压的器械开发。2012年5月，Sound Interventions公司宣布完成第一个超声RDN化治疗顽固性高血压的临床试验SOUND-IVT完成患者入组。该研究由捷克的Neuzil医生主持，随访12个月治疗的有效性和安全性。西奈山医学中心的Reddy医生说，在超声消融时完全没有肾血管的痉挛发生，而在射频能量释放时常常发生。

Sound Interventions 的CEO David Smith说，完成此项临床试验对公司具有里程碑意义，我们在等待该项试验的结果并拟将试验推广到欧洲的多中心试验。但目前尚缺乏该公司研发进一步进展的报告。

我国在超声导管的研发和探索方面具有良好的基础和独特的优势。在国内超声影像和介入器械企业的支持下，我国学者创新性地研发出集成导管超声影像和超声消融功能的多功能超声导管[21]，使一体化介入超声影像发现肾交感神经束位置、确定靶部位和实施消融在技术上成为可能。体外实验表明，置于肾动脉内的超声导管可清晰分辨直径在0.2 mm以上的肾神经束（图4），该技术的进一步完善可能提供有针对性的消融部位确定和消融效果的即刻评价，结束RDN消融治疗过程的“黑箱（black box）”状态。

图4 在犬肾动脉内（半透明）的超声导管可清晰显示直径0．3 mm肾神经束

4 体外聚焦超声无创RDN化的研究进展

基于用高强度聚焦超声（HIFU）消融肝、肾和肾上腺肿瘤临床治疗的经验，理论上HIFU技术具有体外消融肾神经实现无创RDN的潜力。重庆医科大学黄晶率领的团队应用国产的JC-200型HIFU肿瘤治疗仪对正常血压狗模型进行试验，用彩色多普勒超声显示的肾动脉引导消融焦点，分别在肾动脉的近段、中段和远段的动脉壁环绕进行消融。以250 W每个点消融2 s，每侧肾动脉平均消融18.2次，每例动物累计释放声能约73 s，平均27.4 min完成消融程序，未发现任何消融相关副作用。结果表明，术后28天动物的血压及血去甲肾上腺素浓度显著下降，病理显示肾交感神经束广泛坏死萎缩（图5）。与HIFU肿瘤消融不同，在本研究中只使用了人类消融超声剂量的几十分之一，提示可能肾神经束对超声敏感[22]。作为第一个无创超声RDN的探索的标志性意义，Cardiovascular News报道该研究时说RDN化治疗可能有了体外无创治疗的新途径。

图5 HIFU无创消融在肾动脉外膜和周围脂肪形成的消融点及消融后28天神经组织改变

Kona Medical公司由Michael Gertner, MD创始于2009年，专门从事体外聚焦超声技术消融RDN的仪器研发专业公司。基于体外超声无创高血压治疗巨大的临床和市场价值，包括Essex Woodlands，Domain Associates，Morgenthaler Ventures 和BioStar Ventures等多家投资公司对项目进行了资本注入。公司的主要产品为Kona Surround Sound®RDN体外超声消融系统。

Kona的聚焦超声治疗单元为长板状，第一代的治疗系统需以介入方式在肾动脉置入一引导导管帮助系统的焦点定位。利用定位系统将焦点置于肾动脉周围，以实现消融肾外膜和外膜周围的交感神经束而使肾动脉免于超声损害。第二代的体外超声消融系统则无需引导导管以无创方式实现RDN消融。

Kona公司2012年在ClinicalTrial.gov网站申请注册了三个临床试验，分别在澳大利亚墨尔本进行了“用聚焦超声进行顽固性高血压患者RDN化的安全性评价”和在澳大利亚、加拿大及捷克进行的“用聚焦超声进行RDN的可行性研究”。2014年5月，在巴黎的EuroPCR会议上，来自墨尔本St. Vincent’s医院的Whitbourn医生介绍了Kona公司第一个临床研究Wave I3个月的随访结果，24例患者3个月血压平均下降22/9 mmHg, 到达六个月随访的14例患者血压下降29/9 mmHg, 去甲肾上腺素溢出量降低和78%（11/14）的降压有效率表明试验达成了有效的RDN，而未见治疗相关的严重副作用。研究还表明，通过6周的血管造影和24周的MRI检测，未见肾动脉病变，进一步证实了治疗的安全性。Whitboun医生总结到“超声能量介导有效的RDN而未见任何显著的血管副作用，体外超声表现出相对导管消融的非常有潜力高血压治疗的另一个选择，需要进一步的研究对这些结果进行确认。”

最近用于优化消融策略的WaveⅡ临床研究正在入组病例和随访中，该方案将原来每侧肾动脉消融的时间由大约12 min减少为3 min以内。同时Kona公司也宣布，评价完全无创的RDN的有效性和安全性的Wave Ⅲ临床试验计划将于近期开始。

我国首个应用临床批准的HIFU治疗仪器无创治疗顽固性高血压的临床试验已经开始，病例随访顺利进行中。已实施HIFU消融的患者观察到血压下降的同时，随眠呼吸暂停减轻及患者多汗症状显著减轻，除两例患者感轻度的皮肤灼痛外未发现其它副作用。

5 超声消融RDN的问题及展望

迄今为止，超声是唯一被证实体内和体外均能实现RDN的消融能源，也是唯一可将影像和治疗结合用于RDN的技术，因而具有广阔的探索空间。但要实现安全高效的RDN治疗仍有大量的技术问题需要解决。首先，作为机械波超声的传导易受到骨骼、含气组织和大量脂肪的影响，达到治疗靶点的超声剂量易受到传导路径和患者体格差异的影响。其次，在声传导路径上存在声阻差特别大的界面，如软组织-气体界面，或软组织-骨界面，声能难以透入而在局部释放造成非靶部位热点，如不能巧妙应用和准确操控，可能造成非靶组织损伤甚至脏器穿孔。再次，超声环周消融模式可能损害血管的自我修复空间，曾被证实导致肺静脉狭窄等问题，尽管能够显著提升RDN的效率，远期安全性仍存疑虑。最后，超声作为神经消融的利器，无论从体内或是从体外，无论神经分布深浅，破坏所有的肾神经束并无大的技术困难。但如何实现有控制的消融，即达成降低机体交感张力，有效治疗高血压，又能保持机体基本的交感代偿能力的适度消融，是探索的更高目标。

未来应发展基于靶点超声回波反馈声能量释放控制技术，用靶点的背向散射积分等信号调控消融声能。因为靶点的回声信号强度反映了不同声环境达到靶点声能的衰减，释放声能的适当补偿则可能实现靶点声强的均一化，该方法在体外和介入模式的超声RDN均可能实现。对于体外超声RDN，用相控阵聚焦超声技术对每一阵元的回声信号进行分析，当存在气体和骨界面时，对应阵元将获得强反射及背向散射信号，对于这些阵元实现消融时的静默将防止脏器及骨损伤。探索发展非闭环式环周介入消融模式可能保存机体交感代偿和血管自我修复调节能力，进一步提高超声消融RDN的安全性。而探索适度的，甚至是个体化的RDN程度是学界同仁需要花大量精力研讨的重要问题。

[1] Krum H,Schlaich M,Whitbourn R,et al．Catheter based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J]．Lancet 2009;373(9671):1275-1281．

[2] HeringD,EslerMD,SchlaichMP． Effects of renal denervation on insulin resistance[J]．Expert Rev Cardiovasc Ther,2012,10(11): 1381-1386．

[3] Böhm M,Linz D,Urban D,et al． Renal sympathetic denervation: applications in hypertension and beyond[J]．Nat Rev Cardiol,2013,10(8):465-476．

[4] Zhao MM,Tan XX,Ding N,et al．Comparison of efficacy between continuous positive airway pressure and renal artery sympathetic denervation by radiofrequency ablation in obstructive sleep apnea syndrome patients with hypertension[J]．Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2013,93(16):1234-1237．

[5] Esler MD,KrumH,SobotkaPA,et al．Renal sympathetic denervation in patients with treatment resistant hypertension (the symplicity htn-2 trial):A randomised controlled trial[J]．Lancet 2010,376:1903-1909．

[6] Vonend O,Antoch G,Rump LC,et al．Secondary rise in blood pressure after renal denervation[J]．Lancet,2012,380:778．

[7] Kaltenbach B,Id D,Franke JC,et al．Renal artery stenosis after renal sympathetic denervation[J]．J Am Coll Cardiol,2012;60:2694-2695．

[8] Virmani R,Gaithersbur． Understanding the Target:Peri-renal nerve distribution,density and quantification．Presentation in TCT 2012．

[9] Rippy MK,Zarins D,Barman NC,et al．Catheter-based renal sympathetic denervation:Chronic preclinical evidence for renal artery safety[J]．Clin Res Cardiol,2011,100:1095-1101．

[10] Hill CR,Haar GR．Review article:high intensity focused ultrasound potential for cancer treatment[J]．Br J Radiol,1995;68 (816):1296-1303．

[11] 黄晶,王志刚,李增高,等．高频导管超声消融活体犬心肌的实验研究[J]．中国超声医学杂志,1999,15(6):407-410．

[12] He DS,Zimmer JE,Hynynen K,et al．Application of ultrasound energy for intracardiac ablation of arrhythmias[J]．Eur Heart J,1995,16:961-966．

[13] Rosenschein U,Frimerman A,Laniado S,et al．Study of the mechanism of ultrasound angioplasty from human thrombi and bovine aorta[J]．Am J Cardiol,1994,74:1263-1266

[14] Wu Q,Zhou Q,Zhu Q,et al．Noninvasive cardiac arrhythmia therapy using High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) ablation[J]．Int J Cardiol,2013;20;166(2):28-30．

[15] Foley JL,Little JW,Starr FL,et al． Image-guided hifu neurolysis of peripheral nerves to treat spasticity and pain[J]．Ultrasound Med Biol,2004;30:1199-1207．

[16] Wang K,Chen Z,Meng Z,et al．Analgesic effect of high intensity focused ultrasound therapy for unresectable pancreatic cancer[J]．Int J Hyperthermia,2011;27:101-107．

[17] Zhu J,Zhu H,Mei Z,et al．High-intensity focused ultrasound ablation for treatment of hepatocellular carcinoma and hypersplenism:preliminary study[J]．J Ultrasound Med,2013;32(10):1855-1862．

[18] Kim HS,Baik JH,Pham LD,et al．MR-guided high-intensity focused ultrasound treatment for symptomatic uterine leiomyomata:Long-term outcomes[J]．Acad Radiol,2011,18:970-976．

[19] Guo R,Qian J,Yang Y,et al．The feasibility and safety of transendo-cardial gene injection in canine using a multifunctional intra cardiac-echocardiography catheter[J]．Int J Cardiol,2011;25;65(3):488-493．

[20] Heuser RR,Mhatre AU,Buelna TJ,et al．A novel non-vascular system to treat resistant hypertension[J]．Euro Intervention, 2013,9(1):135-139．

[21] Guo R,Qian J,Yang Y,et al．A new strategy for septal ablation with transendocardial ethanol injection using multifunctional intracardiac chocardiography catheter:a feasibility study in canines[J]．Catheterization and Cardiovascular Interventions,2011;78(2):316-323．

[22] Wu Q,Zhou Q,Zhu Q,et al．Noninvasive cardiac arrhythmia therapy using High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) ablation[J]．Int J Cardiol,2013,166(2): 28-30．

Application of Ultrasound in Renal Sympathetic Denervation

HUANG Jing

Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China

以SymplicityTM为代表的利用射频能量行去肾交感神经术开创了经皮血管介入治疗顽固性高血压的全新途径。但射频能量消融尚存在消融效率较低、消融时患者疼痛明显、部分患者对治疗无反应（约20%）及完成治疗过程依耐于标准的患者血管类型等缺点。而超声作为一种频率高于听阈的机械波，在生物组织中以纵波传播时，其携带的机械能可使介质中的分子剧烈震荡产生机械摩擦、空化和热效应等，因此可用于去肾交感神经术。且与射频能量消融相比，超声能量在安全性和有效性方面有诸多优势。本综述即将对经导管超声消融肾交感神经相关研究进展作一系统阐述。

顽固性高血压；去肾交感神经术；超声消融；射频消融

Renal sympathetic denervation (RDN) with radiofrequency energy is a novel therapeutic technique for the treatment of patients with resistant hypertension. Nevertheless, radiofrequency ablation of renal sympathetic nerves bears numerous disadvantages, e.g., low effciency; patient’s suffering from pain during ablation and unresponsiveness to the treatment, as well as successful procedural performance depending on the type of target vessels, etc. While ultrasound, when longitudinally propagating through the biological tissue, may cause the medium molecules to vibrate violently, with subsequent generation of mechanical friction, cavitation and thermal effects; thus, can be applied for RDN. Compared with radiofrequency energy, it has many advantages in terms of safety and effcacy. This review is about thestate-of-art of ultrasound ablation for renal sympathetic nerves.

resistant hypertension; renal sympathetic denervation; ultrasound ablation; radiofrequency ablation

R197.39；R554.1

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.05.003

1674-1633(2014)05-0008-05

2013-11-23

修回日期：2014-02-25