生物技术药物治疗系统性红斑狼疮的研究进展

周立偲，田浤，高向东，何书英

中国药科大学生命科学与技术学院，南京 210009

生物技术药物治疗系统性红斑狼疮的研究进展

周立偲，田浤，高向东，何书英*

中国药科大学生命科学与技术学院，南京 210009

系统性红斑狼疮是一种侵犯身体多脏器的典型的自体免疫疾病，对人体危害极大。严重肾脏受累的系统性红斑狼疮患者如果不给予适当治疗会进展到末期肾病，甚至死亡。系统性红斑狼疮的治疗是现今研究关注的热点。现有的激素治疗由于副作用以及对病程恶化无显著改善而限制了其临床应用。生物技术药物因其良好的靶向性为治疗系统性红斑狼疮提供了新的思路，其安全性和有效性已在临床试验中证明。本文对生物技术药物用于治疗系统性红斑狼疮的研究作一综述。

系统性红斑狼疮；生物技术药物；B细胞活化因子；耐受原；疫苗

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统受损的慢性自身免疫性疾病。SLE患者机体免疫功能异常，T淋巴细胞异常活化刺激B淋巴细胞产生自体免疫抗体，形成免疫复合物沉积在各组织导致皮肤、关节、肾脏、肺部、神经系统、浆膜和其他器官的损伤[1]。SLE临床表现多样。在世界范围内均有出现，亚洲人及黑人患病率高于白种人，表明该病有明显的遗传基础。系统性回顾显示亚太地区SLE的患病率在4.3/10万～45.3/10万。中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）初步数据分析显示，我国系统性红斑狼疮平均发病年龄为29.2岁，女性患病率为男性的10.1倍。首发临床表现依次为血液系统异常、关节炎、蝶形红斑、肾病和发热等。主要的自体免疫抗体谱包括抗核抗体阳性（98.1%）、抗双链DNA（dsDNA）抗体阳性（33.2%）等[2]。

目前SLE标准治疗药物包括糖皮质激素和免疫抑制剂。糖皮质激素具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，是治疗SLE的基础药。加上免疫抑制剂联合应用能更快缓解病情和巩固疗效。虽然标准治疗一定程度上有效，但对免疫系统作用缺乏选择性，不良反应严重，不宜长期使用。近年来，随着对SLE发病机制的深入研究，靶向治疗生物技术药物作为治疗SLE的新型药物，在临床应用中显示出良好的前景。生物技术药物的靶点主要有SLE患者的特异性自体免疫抗体，异常激活的T、B淋巴细胞等。研究表明，靶向治疗生物技术药物治疗SLE有较好的安全性及临床疗效。靶向生物技术药物治疗SLE机制主要包括有：①运用B细胞活化因子（BAFF）拮抗剂抑制BAFF对B细胞的增殖作用；②B细胞耐受原选择性地抑制B细胞产生抗dsDNA抗体等病理性的抗体；③治疗性疫苗诱导体液免疫产生抗体，中和IFN-α、BAFF等疾病相关因子；④通过免疫吸附的原理，运用抗dsDNA和补体交联的双功能抗体中和体内多余抗dsDNA抗体。本文介绍上述生物技术药物治疗SLE的作用机制及其疗效和安全性的初步研究结果。

1 BAFF拮抗剂

B细胞活化因子（BAFF）是1999年发现的一种重要的细胞因子，属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员。人BAFF全长为285个氨基酸，其中47～67氨基酸为跨膜区，68～285氨基酸为胞外区，133～285氨基酸为其发挥功能的主要区域。BAFF有膜结合型和可溶性两种形式，两者均可诱导B淋巴细胞的增生、分化及延长存活，并可引起免疫球蛋白大量生成，而且还参与了T细胞的活化与应答。BAFF缺乏可导致免疫功能低下，而BAFF过表达，则密切参与了多种自身免疫性疾病的发生和发展[3]。BAFF拮抗剂治疗SLE的作用机制是结合体内过量BAFF抑制B细胞增殖和分化。BAFF及其受体的研究开辟出一条治疗自身免疫性疾病的新途径。

1.1 TACI-Ig

TACI-Ig（Atacicept）是一种水溶性的全人源化重组融合蛋白，由TACI受体的胞外部分和IgG的Fc段组成。TACI是BAFF和增殖诱导配体（APRIL）共同受体。与BAFF作用类似，APRIL有促进细胞增殖和调节免疫系统的作用。TACI-Ig能同时中和BAFF和APRIL，理论上比BAFF单抗具有更好的效果。初期临床试验证实了TACI-Ig具有良好的耐受性和生物学效应。目前Ⅱb期临床试验考察了TACI-Ig对防止中度到重度SLE受试者耀斑复发的安全性和有效性。试验中TACI-Ig低剂量组和安慰剂组没有达到主要终点，由于2例致命感染也导致TACI-Ig高剂量组提前终止。初步分析显示TACI-Ig可减少SLE耀斑的发生率，防止耀斑复发。TACI-Ig治疗组与安慰组相比，受试者的生活质量显著提高[4]。虽然高剂量TACI-Ig表现出较高的疗效，但其潜在的毒副作用使得患者必须承担相当的治疗风险。如果对受试者做进一步筛查，确定TACI-Ig适用于患者的类型，TACI-Ig的开发还是具有一定的价值。目前正在开展TACI-Ig对非肾炎SLE患者的Ⅱ/Ⅲ期临床研究。

1.2 A-623

新型BAFF特异性抑制剂A-623（Blisibimod）是BAFF的4个结构域与人IgG的Fc段构建的融合蛋白。A-623通过噬菌体展示技术筛选获得，是一种有效的BAFF抑制剂。A-623可结合可溶性和细胞表面的BAFF，阻断人和小鼠的BAFF对其受体的结合，抑制BAFF介导的B细胞增殖。A-623对正常小鼠、关节炎模型小鼠和SLE模型小鼠，分别表现出导致B细胞数量减少，缓解小鼠关节炎和延长耀斑复发的效果。A-623具有治疗B细胞介导自身免疫病的潜力[5]。在A-623治疗SLE的Ⅱb期PEARL-SC临床研究的预期亚组分析显示，A-623（皮下注射，每周1次200 mg）可显著改善活动性SLE患者的病情，同时改善抗双链DNA抗体和C3、C4水平，并显著减少SLE患者蛋白尿和B细胞的数量。对于SELENA-SLEDAI≥8或SELENA-SLEDAI≥10的患者效果更为显著（SELENA-SLEDAI系统性红斑狼疮病情活动指数涉及9个器官的评估指数，总评分为105，0为无活动，105为最严重疾病活动）。在药物安全性方面，A-623治疗组的严重不良反应事件和感染发生率与安慰剂组无显著差异，且患者对药物的耐受性良好。该研究的重要意义在于，它首次证实了新型的皮下注射用生物技术药物也能有效改善SLE病情。目前Anthera制药公司宣布已启动了A-623的Ⅲ期CHABLIS-SC1临床研究[6]。

1.3 贝利单抗

贝利单抗（Belimumab）是一种全人源化抗BAFF的单克隆抗体，能抑制BAFF的生物活性，从而降低SLE的抗体水平并控制SLE的病情发展。最新的上市后临床实验报告认为，贝利单抗与标准疗法联用，长期使用的安全性好。分析不良事件（AEs）和实验室数据结果显示，贝利单抗与标准疗法联用在SLE患者的4年治疗期中普遍耐受良好，长期使用具有良好的安全性[7]。Ⅲ期实验也考察了贝利单抗对高疾病活动度的SLE患者的疗效。高疾病活动度定义为患者有肾、神经、血液系统、心血管或呼吸系统受累，以及抗dsDNA阳性和/或补体水平低。有重要器官受累的SLE患者接受贝利单抗治疗可取得显著疗效，同时可降低复发风险，患者的病情和生活质量均可得到明显改善[8]。

2 B细胞耐受原

耐受原是指能诱导机体对再次接触同一抗原时出现特异性免疫无反应性状态的抗原。由于T细胞识别抗原是通过多肽片段，合成多肽是一种理想的耐受原[9]。SLE是失去了自身免疫耐受而导致的疾病，机体通过激活先天性免疫和获得性免疫导致B细胞产生多种类型的自体免疫抗体。因此，恢复免疫耐受最好的方法是抑制选择性B细胞产生病理性抗体的功能，从而诱导B细胞耐受原性应答。用于治疗SLE耐受原的靶向主要是针对SLE病人体内特异性的抗体（如抗dsDNA等），诱导B细胞耐受对自体免疫抗体的合成减少，从而缓解SLE症状。以下对人工合成耐受原研究进展进行了总结（表1）。

表1 SLE患者B细胞耐受原临床研究

2.1 IJP-394

IJP-394（Abetimus sodium，阿贝莫司）的成分是一个无免疫活性的聚乙二醇加上四个双链DNA的抗原表位。IJP-394中超过70%的成分为双链DNA，因此它只与能识别ds-DNA的靶蛋白，即抗dsDNA抗体结合。IJP-394通过与B细胞表面抗dsDNA抗体交联而诱导B细胞对其产生免疫耐受[10]。它可以有效地降低血液中抗dsDNA的浓度。IJP-394的主要作用机制有两个方面：一是降低自体免疫抗体及复合物的形成，以减少自体免疫复合体在肾小球沉积；二是可以诱导淋巴细胞的凋亡。IJP-394已完成的Ⅲ期临床试验主要有IJP-394-90-05和IJP-394-90-09。IJP-394-90-09主要研究阿贝莫司对延缓肾炎复发的影响，试验的次级目标评价包括对C3水平影响，抗dsDNA抗体水平，联合皮质类固醇和/或环磷酰胺用量和SLE大耀斑的出现。虽然IJP-394没有显著性延缓肾炎的复发的效果，但是在治疗组中肾耀斑发生率比安慰剂组少25%。IJP-394有效降低抗dsDNA抗体水平同时提高C3水平。在IJP-394治疗组中一年内蛋白尿频率低于安慰剂组50%。研究还显示22个月内IJP-394耐受性良好[11]。为了进一步研究IJP-394在狼疮肾炎（LN）患者的有效性，2004年，La Jolla制药公司向美国食品药品监督管理局（FDA）申请进行全球性的随机、双盲和安慰剂对照的多中心的Ⅲ期临床试验。但是由于中期有效性分析表明继续进行试验无意义，2009年2月La Jolla制药公司宣布终止这项Ⅲ期临床试验。

2.2 pCons

PCons（pConsensus）是根据小鼠抗dsDNA抗体的互补可变区设计的15个氨基酸多肽。研究者从合成的439个12～15个氨基酸的多肽（代表SLE模型小鼠中四个不同抗dsDNA抗体IgG2a或者IgG2b的可变区）中筛选使同源T细胞至少增殖3倍的多肽。根据一致性算法构建可与H-2d结合（SLE小鼠模型表达MHCⅡ类）并具有免疫原性的15个氨基酸的多肽（pCons）。pCons用于SLE模型小鼠（一个月静脉注射一次1 g）的研究显示，pCons延迟小鼠肾炎的发病并且显著延长小鼠的生存时间[12]。另外，pCons也可抑制SLE特异性的多种自体免疫抗体的生成，例如抗dsDNA、抗核小体、抗心磷脂和促炎细胞因子IFN-γ。pCons对体内已产生抗ds-DNA、IgG和蛋白尿的小鼠也有同样的结果[13]。pCons诱导的免疫耐受的机制包括产生2种不同基因特征的调节T细胞（Tregs）。一种是CD4+CD25+Foxp3+Tregs能在体外抑制抗ds-DNA的产生；另一种CD8+Treg表达Foxp3并分泌转化生长因子（TGF）-β，TGF-β在体内和体外均能抑制抗dsDNA抗体的产生[14]。最近一项实验研究了口服2种不同构型的pCons对SLE小鼠的作用。对10周龄的狼疮易感小鼠口服L型和D型pCons（每四个星期灌胃5天）。L型pCons对小鼠抗DNA滴度和蛋白尿的降低程度显著高于D型pCons和安慰剂，而且L型pCons延缓SLE发病时间也长于D型pCons[15]。口服耐受原有服用方便、易于患者接受、副作用小等特点。口服耐受原用于治疗SLE的有效性和安全性需要更多的临床数据支持，L型pCons有望成为红斑狼疮口服治疗的候选药物。

2.3 hCDR1

hCDR1（TV-4710、Edratide）是一个人工合成19个氨基酸的多肽，由Teva公司开发。hCDR1多肽的序列是根据鼠病原性抗dsDNA抗体的互补决定区（CDRI）筛选出具有潜在免疫优势的Th细胞表位的氨基酸序列。在诱发性SLE小鼠模型和自发性SLE小鼠模型中注射hCDR1（每只小鼠每10周，皮下注射50～200 μg）可延长两种SLE模型鼠的存活率，并有效阻止白细胞数目减少、蛋白尿和肾脏的免疫复合物沉积[16]。疾病标志分析显示，不仅抗dsDNA滴度减少，同时使促炎细胞因子如INF-γ、IL-1β、TNF-α减少并且有上调抗炎症因子TGF-β的作用。hCDR1也通过减少BAFF分泌影响体液免疫系统[17]。临床Ⅰ期显示，受试者每周皮下注射一次hCDR1具有良好的安全性和耐受性。hCDR1治疗组的SLEDAI-2000（SLE疾病活动指数2000：对患者过去10天内的疾病活动情况进行评分，包括9个系统的24项临床指标）和BILAG（英国狼疮评估组评分：由86项临床指标组成，依照医师对临床指标评估将各系统的病情由重到轻分为A-E5个等级）指标与对照组相比临床疾病活动度显著降低。hCDR1治疗也能上调SLE患者TGF-β和FoxP3mRNA表达，下调IL-1β、TNF-α、IFN-γ水平，并抑制BAFF和致凋亡分子Caspases-3与Caspases-8的表达[18]。然而在12个国家340名SLE受试者的hCDR1Ⅱb期临床试验，结果并未达到主要终点。这项研究旨在评价hCDR1的有效性和安全性，主要试验终点是在26周的治疗中通过SLE病情活动指数（SLEDAI）评价SLE的病情是否得到缓解[19]。这项试验的其他次级临床终点评价情况仍在进行，直到这些附加分析被完成之前，是否今后针对这项SLE候选药物做进一步的开发都还没有定论。

2.4 P140

尽管hCDR1的临床表现不尽如人意，但最近另一个多肽P140的临床研究显示出治疗SLE的潜力。由于在很多SLE患者存在抗核糖核蛋白（RNP）抗体。研究者在剪接体U1-70K的核小核糖核蛋白131～151位找到一个能被SLE模型小鼠的IgG和CD4+识别表位的序列。140位的丝氨酸磷酸化，所以被称为P140。P140抑制T细胞增殖，增加Treg细胞数量，诱导IL-10的分泌，减少尿蛋白和dsDNA抗体水平并延长患病小鼠的存活期[20]。在最近一项Ⅱb临床实验中，P140与标准治疗联用表现出良好的安全性和耐受性。P140（每3个月一次皮下注射200 μg）联合标准治疗与安慰剂相比显著降低SLEDAI评分，并且普遍耐受性良好[21]。

虽然B细胞耐受原的初期临床试验没有表现出显著性疗效，但是耐受原用于SLE治疗引起了人们的极大兴趣。耐受原开发有利于进一步了解免疫耐受的机制，从而为人类自身免疫病的治疗提供新方法。

3 治疗性疫苗

治疗性疫苗能激发和诱导机体对某些抗原，如病理性蛋白，产生特异性免疫应答。治疗SLE的疫苗通常是通过基因工程构建的致病原的修饰物或类似物，具有免疫原性且无生物活性。类似物与致病原的结构十分相似，导致抗类似物的抗体和致病原的免疫交叉反应。SLE患者体内多种致病原是过表达的自体蛋白（BAFF、IFN-α），SLE的治疗性疫苗诱导体液免疫应答，产生抗体与自体蛋白发生交叉反应，中和过表达蛋白，抑制细胞因子对淋巴细胞的增殖作用，从而缓解患者SLE症状。

IFNα-Kinoid（IFN-K）是无活性的IFN（干扰素）-α结合到钥孔血蓝蛋白（KIH）作为载体的自身免疫病疫苗。IFN-K通过刺激机体产生抗IFN-α抗体，与体内过多的IFN-α结合导致T、B淋巴细胞激活减少。研究显示，IFN-K有延缓小鼠SLE发病的作用，其机制见图1。

IFN-K的Ⅰ/Ⅱ期临床研究是一项双盲、安慰剂对照、剂量递增研究，旨在测试4种不同剂量水平对患轻度至中度狼疮的受试者作用。评价IFN-K用于SLE病人的安全性，免疫原型和主动免疫的生物活性。IFN-K治疗的80%患者（12名）经诱导出现了抗IFN-α的抗体，此结果证明了IFN-K对免疫反应的诱导有显著作用。IFN-K治疗组干扰素水平显著降低，IFN-α相关的受体因子出现显著下调。IFN-K给药所诱导的抗IFN-α抗体表现很强的生物活性[22]。

图1 IFN-K延缓SLE发病的机制

IFN-K的药理学优越性，促进了研究者开发靶向BAFF的疫苗。有免疫原性的BAFF突变/表位修饰蛋白在小鼠模型和体外人源化SLE模型中表现出积极的结果。经异源性Th表位修饰的细胞因子突变体可构成一种新抗原，由这种新抗原所诱导出的抗体可与天然细胞因子发生交叉结合反应，从而抑制天然细胞因子的功能[23]。研究者通过基因重组技术成功制备了Th修饰的BAFF免疫抑制分子,并经动物实验证实了其交叉诱导抗人sBAFF抗体的能力，以及相应抗体抑制人sBAFF活化淋巴细胞的功能[24]。还有另一种BAFF类似物有望开发成SLE疫苗，BAFF可溶性突变体（smBAFF）蛋白。smBAFF具有免疫原性,其与B细胞具有较高的亲和力，但失去共刺激B细胞增殖的能力，且能竞争性抑制天然sBAFF的作用[25]。

蛋白质中引入硝基也可以有效地提高蛋白的免疫原性，是突破自身免疫耐受的新方法[26]。研究者为了加强sm-BAFF的免疫原性，通过将pNO2Phe引入的smBAFF，研发出一种新型疫苗，并在小鼠体内和人外周血淋巴细胞体外刺激试验中检测到自身BAFF交叉反应的抗体。靶向BAFF疫苗药物治疗的开发为SLE疾病的治疗提供了一种新的候选策略。

4 靶向dsDNA的双功能抗体

系统性红斑狼疮是复杂免疫疾病，涉及到免疫系统的体液免疫和细胞免疫两方面。SLE特征是产生一系列细胞核和细胞质抗原特异的自体免疫抗体。特别是抗dsDNA的双链抗体是出现确诊SLE的标志，通常很少在其他病理情况下发生。dsDNA高亲和力的IgG自体免疫抗体水平与病情轻重有关。这些抗体在SLE发病中起着重要的作用，尤其是狼疮性肾炎。研究者开发了可以在SLE患者血液循环中快速和选择性去除抗ds-DNA抗体的免疫制剂。其方法基于人体内去除免疫复合物的生物机制——免疫吸附现象。

多聚物（HP）系统通过类似免疫吸附机制快速在血浆中消除病原体。多聚物由2种单克隆抗体交联构成：一方面直接作用于CR1位点；另一方面靶向病原体/抗原。为了使HP系统用于移除血液循环中病原性抗原特异性自体免疫抗体，CR1特异性单克隆抗体与抗原交联。这个分子被称为抗原结合异聚物（AHP：Antigen-Based Heteropolymer）。AHP通过补体受体（CR1）的单克隆抗体与红细胞CR1结合，交联到鲑鱼睾丸dsDNA与抗dsDNA结合，可快速清除血浆中的抗dsDNA。研究者证实了AHP-红细胞复合体可与人IgG和IgM抗体快速结合，并有效清除抗dsDNA抗体[27]。

针对抗原结合异聚物（ETI-104）的I期临床研究，包括了11名健康受试者（NHV）和6名SLE患者，研究表明，ETI-104在两组人群中表现的安全性没有显著区别，均未出现严重不良反应。ETI-104快速与NHV和SLE患者的红细胞结合。在注射ETI-104的15 min后，SLE患者血液中抗dsDNA抗体快速减少，最多达到55%。在试验终点有3名患者依然维持dsDNA抗体的显著性低水平，但其他3名患者恢复到了基线水平[28]。ETI-104的疗效对双功能抗体技术运用于治疗自身免疫病或病毒细菌感染显示了良好的前景。

5 总结和展望

SLE是一种高度异质性的疾病，遗传性危险因子具有高度多样性。SLE患者的免疫异常机制不同，导致临床表现多样化。即使患者临床表现相似，但其病理生理学也存在显著的区别。这些差异导致目前很多生物技术药物的临床试验无法到达终点。生物技术药物的特异性，导致不同病因的SLE患者中不能得到一致的有效性，但其发展为个性化治疗的药物或补充治疗药物还是具有相当大的潜力。本文针对SLE不同病理生理学机理开发出的不同类型新型生物技术药物：BAFF拮抗剂、耐受原、治疗性疫苗和靶向dsDNA的双功能抗体的最新进展进行了总结（表2）。BAFF拮抗剂是SLE药物研究的热点，其中贝利单抗是目前唯一被美国FDA批准用于治疗SLE的药物。虽然这些药物在临床上取得了一定的疗效，但由于用药量大、费用高、疗效不稳定等缺陷，临床使用受到了限制。

表2 不同类型SLE生物技术药物临床结果

相比贝利单抗这样大分子单克隆抗体对机体的不利作用，小分子的耐受原更具安全性。虽然在耐受原的前期开发中很多药物终止于Ⅲ期临床，但对Ⅲ期临床试验患者的筛选标准进行优化，找到药物适宜人群的覆盖范围，合成多肽耐受原的研究还是相当有潜力的一个方向。近年来治疗性疫苗的研究为自身免疫性疾病的治疗提供了新思路，鉴于疫苗具有生产成本低、使用方便的优点，由被动免疫转向寻求对人自身蛋白的主动免疫疫苗，成为SLE治疗的新方向。若将BAFF制备成治疗性疫苗，只需少量注射就可以诱导机体主动免疫，产生抗BAFF抗体，安全性更高、疗效更强。治疗性疫苗对SLE复杂的发病机制而采取联合治疗提供了方便。随着分子生物学的发展和人们对SLE发病机制更深入的研究，相信靶向生物技术药物在SLE的治疗中将会有更加广阔的前景。

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Research Progress of Biological Agents in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus

ZHOU Li-cai,TIAN Hong,GAO Xiang-dong,HE Shu-ying
School of Life Science and Technology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China

This paper aims to review the current development of therapies of systemic lupus erythematosus(SLE)based on biological agents.The conventional immunosuppressive therapies such as azathioprine,cyclophosphamide and ormethotrexate reduce disease activity and improves the patients'general health conditions.However,these treatments have possible side effects.According to domestic and foreign literatures,new developed biological agents against SLE are summarized as follows:biologic agents that block B-cell activation;biologic agents that induce tolerance;biologic agents that induce antibody targeting IFN;biologic agents that target anti-dsDNA,Antigen-Based Heteropolymer.From these results it could be concluded that biological agents open a new path for the treatment of SLE.

Systemic lupus erythematosus;Biological agents;B-cell activating factor;Tolerogen;Vaccine

R979.5

A

1673-7806（2014）03-251-06

周立偲，女，硕士生 E-mail:924951721@qq.com

*通讯作者 何书英，女，副教授，研究方向：生化药理

E-mail:heshuying66@sohu.com

2014-04-14

2014-04-28