2型糖尿病的治疗新药——阿必鲁肽

朱超，邵华，于锋*，贺煜星

1中国药科大学临床药学教研室，南京 210009；2东南大学附属中大医院临床药学室，南京 210009

2型糖尿病的治疗新药
——阿必鲁肽

朱超1，邵华2*，于锋1*，贺煜星1

1中国药科大学临床药学教研室，南京 210009；2东南大学附属中大医院临床药学室，南京 210009

阿必鲁肽是胰高血糖样肽-1（GLP-1）类似物，于2014年3月和4月分别被欧洲药品评价署（EMEA）和美国食品与药物管理局（FDA）批准上市，用于成年人2型糖尿病的治疗。临床研究表明，阿必鲁肽作为单药或与其他药物联合治疗，仅需每周皮下注射1次即可有效降低血糖和控制体重，而低血糖发生风险低、胃肠道不良反应少且轻。本文从其作用机制、药效学、药动学、临床疗效及安全性等方面作一综述。

阿必鲁肽；GLP-1类似物；2型糖尿病；药效学；药动学；安全性

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物是一类新型糖尿病治疗药物。在GLP-1类似物中，已上市的有艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（Liraglutide）以及最近上市的阿必鲁肽（Albiglutide）。阿必鲁肽于2014年3月和4月分别被欧洲药品评价署（EMEA）和美国食品与药品管理局（FDA）批准上市，用于成年人2型糖尿病的治疗。现对阿必鲁肽及其他GLP-1类似物的理化性质、药动学特点、临床疗效等作一综述。

1 理化性质

阿必鲁肽是由人类基因组科学发现并与葛兰素-史克公司共同合作开发出来的全新GLP-1类似物。与艾塞那肽和利拉鲁肽不同，阿必鲁肽通过基因工程技术将人源GLP-1的第8位天然存在的丙氨酸替换为甘氨酸，从而增加了对DPP-4的拮抗性，再将两条经过修饰后的肽链以二聚体形式与人白蛋白融合，成为重组融合蛋白，延长了半衰期，且具有与人源GLP-1极高的同源性。而艾塞那肽发现于非洲毒蜥的唾液中，与人源GLP-1仅有53%的同源性；利拉鲁肽则在天然人源GLP-1的结构基础上，在第26位的赖氨酸上增加了一个与谷氨酸相连的16碳棕榈酰脂肪酸侧链，另外将第34位的赖氨酸置换成了精氨酸，这使得其不易被DPP-4降解，延长了半衰期，同时还保持着高达97%的同源性。三种GLP-1类似物及人源GLP-1的分子结构如图1所示。

图1 不同GLP-1类似物及人源GLP-1的分子结构

2 作用机制

阿必鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，与受体结合后刺激胰岛素按照葡萄糖浓度依赖性方式释放，降低血浆胰高血糖素水平，降低食欲和减少食物摄入，延缓胃排空时间，并可直接作用于β细胞促进其增殖和分化。

3 药动学特征

3.1 药动学特点

在健康受试者中[1]，阿必鲁肽的半衰期t1/2为6～8天，达峰时间Tmax为3～4天，曲线下面积AUC随剂量增加而升高。而在2型糖尿病患者参加的剂量递增及补充研究[2]中发现，不同注射区域对阿必鲁肽的药代动力学参数无明显影响。据一项在日本完成的药代动力学研究[3]显示，阿必鲁肽皮下注射后的表观分布容积约为12.6 L，表观清除率约为68.7 mL· h-1，消除半衰期约为5.3天，表明其适宜于每周皮下给药1次。

阿必鲁肽是一种白蛋白重组融合蛋白，尚未评估其血浆蛋白结合情况及进行经典的生物转化研究，其代谢通路可能是通过体内广泛存在的蛋白水解酶在血管内皮中被降解成小肽和各种氨基酸；与利拉鲁肽等相似，尚无特定的器官被确定为主要的消除途径，相关代谢产物可能经粪便和尿液排出。

阿必鲁肽分子结构特殊，药动学特性与其它GLP-1类似物差异显著，其特点如表1所示。

3.2 特殊人群

肾功能不全：在一项群体药动学分析[4]和一项有肾损伤患者参与的3期试验[5]中发现，严重肾损伤与肾功能正常的患者相比，可观察到血中阿必鲁肽浓度增加约30%至40%。

肝功能不全：未见考察不同程度肝损伤对阿必鲁肽影响的研究。治疗性蛋白被广泛分布的蛋白水解酶降解，不限于肝组织，因此，肝功能改变可能对阿必鲁肽的消除没有任何影响。

4 药物相互作用

阿必鲁肽能延长胃排空时间，可能会影响同时服用的其他口服药物的药代动力学行为。研究[6-8]发现，与阿必鲁肽合用时，口服避孕药、华法林和地高辛均无明显的药代动力学变化，但与辛伐他汀合用时，辛伐他汀及其活性代谢物辛伐他汀酸的Cmax分别被增加了约18%和98%，而辛伐他汀的AUC减低了40%、辛伐他汀酸的AUC却增加了36%。

表1 不同GLP-1类似物药动学性质

5 临床疗效

阿必鲁肽皮下注射用于治疗2型糖尿病的有效性和安全性临床验证来自8个Harmony 3期、5个2期研究及1个心血管荟萃分析的数据。Harmony研究计划涵盖了糖尿病病程中的所有阶段，显示其良好的应用前景，如表2所示。

5.1 单药治疗

Rosenstock J等[9]报道，356名2型糖尿病患者被随机分入10组进行治疗。经11周洗脱期和16周治疗后，结果显示阿必鲁肽各组的糖化血红蛋白（HbA1c）降幅、空腹血糖（FPG）降幅和体重降幅均显著高于安慰剂对照组，而在阿必鲁肽不同剂量皮下注射组中，30 mg/周、50 mg/2周和100 mg/月的HbA1c降幅明显高于安慰剂组和艾塞那肽组；此三组的体重降幅组间无显著差异，均高于安慰剂组，但低于艾塞那肽组。在胃肠道不良反应发生率上，30 mg/周比其他剂量组及艾塞那肽组都低。而在一项有296名饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者参加的临床研究[10]中发现，同安慰剂组相比，30 mg组和50 mg组在HbA1c降幅上差异显著，而体重降幅（-0．4和-0．9 kg）上则与安慰剂组（-0．7 kg）无明显差异。

5.2 联合治疗

在为期104周的Harmony 3研究[11]中，考察并比较了阿必鲁肽与安慰剂、西格列汀、格列美脲的疗效及耐受性和安全性。研究结果表明，所有药物治疗组均可见HbA1c水平降低，在HbA1c降幅和FPG降幅方面，阿必鲁肽优于安慰剂、西格列汀、格列美脲；而在体重降幅上，除格列美脲外所有治疗组均有一定的体重减轻；在不良反应方面，阿必鲁肽比各对照药有较高的胃肠道反应，而症状性低血糖（≤3．9 mmol·L-1）事件发生率与安慰剂、西格列汀相当，均显著低于格列美脲。

在一项为期52周的随机对照临床研究[12]中，299例对服用吡格列酮（有或无二甲双胍）后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者经随机化分组治疗后，与安慰剂组相比，阿必鲁肽组在FPG和HbA1c降幅上均有显著性差异，而在体重控制方面与安慰剂组相比未显示出明显差异。在另一项52周、随机对照的临床研究[13]中，将服用二甲双胍和格列美脲后血糖仍控制不佳的入选2型糖尿病患者随机化分组治疗后，同安慰剂组相比，阿必鲁肽组和吡格列酮组在FPG和HbA1c降幅上均有显著差异，但阿必鲁肽组与吡格列酮组相比，差异不显著；而在体重控制方面，阿必鲁肽组（-0．4 kg）和安慰剂组（-0．4 kg）无显著差异，但与吡格列酮组（4．4 kg）差异显著。

5.3 与胰岛素疗效对比

为期52周的Harmony 4研究[14]考察了阿必鲁肽与甘精胰岛素比较皮下注射治疗2型糖尿病的有效性。在此研究的基础上，Harmony 6研究[15]比较了长效胰岛素背景下阿必鲁肽与餐时胰岛素的有效性和安全性。该研究中入选的患者首先进入甘精胰岛素皮下注射标准治疗期，之后随机分配进入阿必鲁肽30 mg每周1次皮下注射（必要时增加到50 mg，每周1次）组或三餐前赖脯胰岛素皮下注射联合口服二甲双胍（和/或吡格列酮）组治疗。两组在治疗中继续使用甘精胰岛素以保证FPG＜5．6 mmol·L-1，根据血糖监测的结果调整赖脯胰岛素的剂量。经过26周治疗后，两组在治疗过程中，甘精胰岛素使用量无明显差异；在HbA1c降幅上与胰岛素治疗组（-0．66%±0．06%）相比，阿必鲁肽组（-0．82%±0．06%）也达到了主要治疗目标，且前后治疗差异显著，表明其疗效非劣效于赖脯胰岛素；而体重降幅方面，阿必鲁肽组和胰岛素组却呈现相反的结果（-0．73±0．19 kg和＋0．81±0．19 kg）；在不良反应方面，阿必鲁肽有更强的恶心、呕吐、注射部位不适等不良反应发生率，但低血糖发生率明显低于胰岛素。与餐时联合长效胰岛素治疗方案相比，每周给药1次的阿必鲁肽可为降糖治疗提供一个全新的选择。

5.4 与其它GLP-1类似物疗效对比

在Harmony 7研究[16]中，812名对于各类口服药物单用或联用仍控制不良的2型糖尿病成年患者，经随机化分配至接受阿必鲁肽或利拉鲁肽皮下注射治疗后，阿必鲁肽在HbA1c、FPG和体重降幅上与利拉鲁肽一样都有显著性改变，但未显示出较利拉鲁肽更优效；而胃肠道反应是两者较常见的不良反应，但阿必鲁肽的不良反应发生率比利拉鲁肽低，显示出良好的耐受性。

6 不良反应及禁忌症

临床研究中观察到与阿必鲁肽相关的不良反应，主要包括胃肠道反应、低血糖反应、免疫原性反应、注射部位反应、胰腺炎、上呼吸道感染和甲状腺C细胞肿瘤（MTC）等。在接受阿必鲁肽治疗的患者中，有38%的患者出现了胃肠道不良反应，其发生率与用药剂量有明显的相关性；在低血糖反应发生率上，阿必鲁肽组（1%～2%）与安慰剂组（3%）无明显差异，当与胰岛素促泌剂或胰岛素联用时，低血糖风险增加；有4%的患者在治疗过程中检测到抗阿必鲁肽抗体，但并未发现这些抗体对阿必鲁肽的疗效产生影响；有18%的患者在注射过程中发生注射部位反应，症状一般较轻。

在临床前研究中发现，GLP-1类似物在啮齿类动物中引发的甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和癌）发生率较高，且毒性反应呈现明显的剂量依赖性[19]。但在动物试验中发现，动物体内产生了具有药物清除作用的抗阿必鲁肽抗体，因此不能用阿必鲁肽进行致癌性研究。目前，该毒性反应与人类使用时的相关性尚不明确，因此阿必鲁肽禁用于有甲状腺髓样癌或家族史的患者，或有多发性内分泌腺瘤综合征的患者。此外，阿必鲁肽也禁用于对阿必鲁肽或产品中任意组分有严重超敏史的患者。

表2 阿必鲁肽的临床研究

注：a各组体重增加值介于该区间；b阿必鲁肽与对比药物的治疗差异值；c试验对象为肾功能损伤患者，数值分别对应轻、中、重度肾损患者与对比药物治疗差异值

阿必鲁肽可用于2型糖尿病各期的辅助血糖控制，但不推荐用于一线治疗；慎用于有胰腺炎病史的患者；不得用于1型糖尿病及酮症酸中毒等急性并发症的治疗。已有临床试验支持其与胰岛素及胰岛素促泌剂的联合使用，但临床治疗中仍然须谨慎，防止低血糖的发生。

7 结语

阿必鲁肽仅需每周皮下注射给药1次，能够提高患者治疗的安全性和依从性。虽然在欧美已获得上市批准，但同时也被EMEA和FDA要求提供一份关于该药的风险管理评估计划；此外，FDA还要求提供一份包括评价其心血管方面风险的上市后研究报告。就此要求，一项旨在向美国糖尿病协会（ADA）、美国内分泌协会（ACE）等专业组织机构寻求药物疗效和安全性评估意见的风险评估与缓和策略（REMS）计划也已启动。对于GLP-1类似物的疗效和安全性评价，如表3所示，已上市的艾塞那肽、利拉鲁肽都获得了各专业机构的肯定评价，而阿必鲁肽的具体评价相信也会得到广泛的肯定。

已有的临床研究表明，无论是单药还是联合治疗，阿必鲁肽疗效确切，在延缓糖尿病进展及减少并发症方面显示出较大的潜力，但目前仍然需要更多的临床研究和应用经验来验证阿必鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性。

表3 不同GLP-1类似物疗效和安全性比较

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Albiglutide，a Novel Treatment for Type 2 Diabetes

ZHU Chao1,SHAO Hua2*,YU Feng1*,HE Yu-xing1
1Department of Clinical Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,Jiangsu,China;2Department of Clinical Pharmacology,Zhongda Hospital of Southeast University,Nanjing 210009,Jiangsu,China

Albiglutide is one of the glucagon-like peptide(GLP-1)analogues,approved by the European Medicines Evaluation Agency(EMEA)and the United States Food and Drug Administration(FDA)in March and April 2014,respectively,for the treatment of adults with type 2 diabetes.Clinical studies have shown that albiglutide subcutaneous injected once a week can effectively reduce blood glucose and control weight with low risk of hypoglycaemia,slight gastrointestinal adverse reactions as monotherapy or in combination with other hypoglycemic drugs.This review summarizes its mechanism of action,pharmacodynamics,pharmacokinetics,clinical efficacy and safety,etc.

Albiglutide;GLP-1 analogues;Type 2 diabetes;Pharmacodynamics;Pharmacokinetics;Safety

R977.1+5

A

1673-7806（2014）06-532-04

朱超，男，硕士生 E-mail:cpuzhuchao@163.com

*通讯作者 邵华，女，副主任药师 E-mail:gycsh@163.com于锋，男，教授 E-mail:yufengcpu@163.com

2014-07-08

2014-07-20