抑癌基因与肝细胞癌变

刘晓康 李清

【摘 要】肝細胞癌是世界范围内最常见的癌症相关的死亡原因之一。肝细胞癌的发生是一个多种因素引起的涉及单个或多个基因改变的循序渐进的过程，抑癌基因失活，突变或缺失在人肝细胞癌的发生发展中起着关键的作用。

【关键词】肝细胞；癌变；抑癌基因

【中图分类号】R730.2 【文章编号】1004-7484（2014）04-2005-02

肝细胞癌是全球范围内癌症相关死亡的第二大原因，无论是在美国或者其他国家其发病率均呈现逐渐上升的趋势[1，2]。关于肝细胞癌变的分子机制已经有了大量的报道，尤其是在肝细胞癌相关抑癌基因方面有了深入的研究[3， 4]。我们现就这些研究中提到的某些相关的热点问题进行总结并展望。

1 p53基因的突变、灭活或缺失是肝细胞癌变的一个关键事件

p53基因是目前在各种实体瘤中研究最为广泛和深入的抑癌基因之一。p53基因及其蛋白在细胞周期控制、转录调控、维持基因组稳定及细胞凋亡中都发挥着至关重要的作用[5]。各种人类癌症中均已发现p53基因的突变，p53基因的突变除了丧失以上功能外，还可结合未突变的p53蛋白，使其失去活性。在大量的分子细胞及动物模型实验研究中清晰地表明[6， 7]，p53的突变或缺失是肝细胞癌变的一个关键点，但这并不是一个孤立的事件，Farazi等[8]提出，P53基因的突变或缺失可以连同其他的改变如慢性肝损伤；端粒酶的功能障碍等共同促进肝细胞的癌变；Colak等[9]利用微阵列技术分析了跨物种早期肝细胞癌基因水平上变化，发现了一系列癌变相关的途径，包括p53、p38蛋白激酶、ERK/MAPK、PI3K/AKT及TGF-β通路，并提出了myc、ERBB2（人类表皮生长因子受体2）、HNF4A（肝细胞核因子4A）对早期肝细胞癌转化具有潜在的关键性调节作用。在对p53基因活性缺失机制的调查研究中发现，肝癌中存在几个中和p53活性的途径：表观遗传学上GC序列的甲基化沉默了p53基因的启动子[10]；肝细胞癌中持续高表达的DNp73基因（N端缺失的p73基因）竞争性抑制p53基因的活性[11]，综上所述，p53基因的突变、缺失或沉默在肝细胞癌的发展中是一个关键的环节。

2 在肝细胞癌变过程中Rb介导的信号通路被抑制起着重要的作用

Rb基因（视网膜母细胞瘤基因）是人类肿瘤研究中第一个被克隆的抑癌基因，也是在肝细胞癌等其他实体瘤中被广泛研究的基因之一。Rb基因的活性受磷酸化调节， 通过结合转录因子E2F和抑制S期相关的转录基因负性调控细胞周期[12]。去磷酸化的Rb可结合E2F，而磷酸化的Rb不与E2F发生相互作用，且不抑制细胞的增殖[13]。在一项对人源肝癌细胞中Rb通路的调查研究发现，大约28%的细胞系Rb基因表达被显著抑制[14]。Rb基因的失活在肝细胞癌的发展过程中起着关键的作用，敲除Rb基因的小鼠出生后E2F失调，导致基因组的缺失及细胞周期调控的紊乱， 同时在以DEN（二乙基亚硝胺）诱导这些小鼠肿瘤发生的条件下发现，Rb基因的缺失增加了DEN诱发肝肿瘤的可能性[15]。因此，Rb基因的缺失或表达抑制是肝细胞癌发生的一个重要环节。

4 总结与展望

肝细胞癌形成及发展是一个涉及多因素、多阶段、多基因参与的过程。随着细胞及生化分子生物学技术的不断进步，对于肝细胞癌发生发展及转移的分子机制有了初步的理解与认识，这为临床肝细胞癌患者的诊断、治疗、预后提供了有效的依据。

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