家族性高胆固醇血症的发病机制

王思念

【中图分类号】R589.2 【文章编号】1004-7484（2014）04-1973-02

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH，MIM 143890）是一种最为常见的单基因常染色体显性遗传性疾病，也是最早被明确其临床和基因特征的脂代谢紊乱性疾病[1]。其致病的主要病理基础是低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein-receptor，LDL-R）基因突变，引起细胞膜表面的LDL-R缺如或结构功能异常，导致肝脏对血循环LDL清除障碍，血浆胆固醇浓度升高并在组织内过度淤积，最终导致动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）等临床症状[1，2]。

FH具有高度遗传异质性，目前已检测到包括LDL-R、载脂蛋白B100（apoB100） 和枯草溶菌素9（PCSK9）等7种致病基因，临床确诊的FH患者中约50% 可检测到LDL-R基因突变[3]。从遗传学角度讲，FH可由多种基因突变引起，其中最主要LDL-R基因，基因名为LDL-R（NM_000527），5265bp。

1 LDL-R的结构和功能域

通过在NCBI数据库中Nucieotide检索人类LDL-R，GeneID：3949。人类孟德尔遗传（OMIM）将FH编码为MIM：143890。 LDL-R基因定位于染色体19p13.1—13.3，长约45.5kb大小，包含了18个外显子和17个内含子，编码一个含有839个氨基酸的成熟蛋白质LDL-R[4，5]。 chromosome： 19； Location： 19p13.3See LDLR in MapViewer

LDL-R包含五个不同的功能域；（1）半胱氨酸富集区（cysteine-rich region），又称配体结合域（Ligand binding structure domain），主要功能是结合配体，由7个重复序列组成，每个重复序列均包含6个半胱氨酸残基，由外显子2-6编码；（2）表皮生长因子前体结构域（EGF precursor structure domain），大约由400个氨基酸残基组成，其结构与EGF前体有33%的同源，有3个重复序列，由外显子7-14编码；（3）含O-连接糖链结构域（O-linked structure domain），位于膜外，由58个氨基酸残基，由外显子15编码；（4）跨膜结构域（Memberrance spanning structure domain），由22个疏水氨基酸残基组成，由外显子16和外显子17的5末端编码；（5）胞液结构域（Cytoplasmic structure domain），位于受体的C-末端，深埋于胞浆中[6]。另外，第l外显子是信号序列，在加工过程中被切除，并不表达氨基酸序列。

2 LDL-R基因突变

目前认为FH是由LDL-R基因突变引起，LDL-R基因的各种突变均可导致FH。近年来对FH患者进行分子生物学检测，发现越来越多的LDL-R突变类型。UMD-LDLR数据库是一个用户化的软件，现已发展为一个包含几乎所有突变类型的数据库，并能将突变在核苷酸和蛋白质水平上进行初步分析。目前共包含了超过900种突变类型，包括插入突变、缺失突变、无义突变和错义突变等，突变遍及整个LDL-R基因，其中490种是新增加的突变[6]。其中①在cDNA水平：共发现了840种突变类型，而其中约90%是点突变，包括610种是碱基置换突变、121种是移码突变、53种是整码突变。②在基因组水平：含有57种内含子的碱基置换突变，其中37%影响同源剪接序列（+l，+2，-1，and-2）。③在蛋白质水平：507种是错义突变，103种是无义突变，139种是终止密码突变，35种是氨基酸框移突变。

3 突变的影响及研究方法

LDL-R基因突变在LDL代谢途径的各个方面均可产生后果，表现在：①l型突变：不表达等位基因。②2型突变：转运缺陷型等位基因。③3型突变：结合缺陷型等位基因。④4型突变：内移缺陷型等位基因。⑤5型突变：再循环缺陷型等位基因。

研究LDL-R基因突变的方法主要有PCR-SSCP法、Southern blot、寡核苷酸探针斑点杂交、长片段PCR技术对整个LDL-R基因进行扩增等方法。目前对FH进行基因诊断尚未建立一种简便准确的方法，对于突变位点明确的患者，基因筛查和基因诊断相对简单，但在大多数情况下，突变位点并不明确，需要对整个LDL-R基因进行分析。

FH是早发冠心病最重要的危险因素，对FH基因突变研究将成为我国动脉粥样硬化症发病机制研究中一个重要的领域。通过对FH患者致病基因突变的了解，对于深入了解FH的发病机制及遗传因素导致As的规律具有重要意义，对于确定FH患者的As危险性，采取早期治疗，延缓As发生和未来基因治疗具有重要的应用价值。

参考文献

[1] 王绿娅，許瑛杰，陈保生.家族性高胆固醇血症样表型的临床特点及基因诊断[J].中国动脉硬化杂志，2008，16（1）：69-71.

[2] 王绿娅.家族性高胆固醇血症[M].动脉粥样硬化性心血管病—基础与临床.北京：科学出版社，2004：436-458.

[3] 夏军辉，王绿娅，蔺洁等.家族性高胆固醇血症并冠心病低密度脂蛋白受体基因突变分析[J].实用儿科临床杂志，2008，23（1）：25-27.

[4] 王绿娅，蔺洁，刘舒等.家族性高胆固醇血症样表型遗传异质性的分子基础[J].遗传学报，2005，32（7）：770-777.

[5] 周菁.LDLR基因多态性与临床疾病及种族群体相关性的研究[J].实用中医内科杂志，2007，21（1）：3-5.

[6] 陈康.单基因遗传性高胆固醇血症家系的收集和基因分析[D].北京：中国人民解放军军医进修学院，2006.

[7] Davis CG，Van Driel IR，Russell DW，et al. The low density lipoprotein receptor.J of Biol Chern，1987，262：4075.

通迅作者：

赵良梅，重庆北部新区第一人民医院 心内科。