不同鼻咽癌调强放疗剂量分割模式的近期疗效分析

陈 静，杜 镭，蓝玉玲，杨咏强，孟玲玲，刘宗文，曲宝林，李建雄，杨丰蔚，冯林春

1解放军总医院 放射治疗科，北京 100853；2解放军总医院海南分院 放射治疗科，海南三亚 57200；3郑州大学第二附属医院 肿瘤放疗科，河南郑州 450014

不同鼻咽癌调强放疗剂量分割模式的近期疗效分析

陈 静1，杜 镭1，蓝玉玲1，杨咏强1，孟玲玲1，刘宗文3，曲宝林1，李建雄1，杨丰蔚2，冯林春1

1解放军总医院 放射治疗科，北京 100853；2解放军总医院海南分院 放射治疗科，海南三亚 57200；3郑州大学第二附属医院 肿瘤放疗科，河南郑州 450014

目的探讨不同鼻咽癌调强放疗剂量分割模式的近期疗效和不良反应。方法选取2011年6月- 2013年3月我科收治的98例鼻咽癌患者。应用螺旋断层治疗技术，改变了传统剂量分割模式，具体处方剂量为：鼻咽部原发肿瘤(pGTVnx)及可见的转移淋巴结(pGTVnd) 67.5 Gy/30 F，高危临床靶区(CTV1) 60 Gy/30 F，低危临床靶区(CTV2) 54 Gy/30 F，5次/周。根据RECIST 1.0版实体肿瘤疗效评价标准评价近期疗效，参照RTOG/EORTC标准，在治疗结束时和治疗结束后一个月评价急性反应。根据LQ放射生物模型计算改变剂量分割模式的生物等效剂量(biological effective dose，BED)。结果随访1 ～22个月，中位随访12个月。鼻咽部原发灶和颈部转移淋巴结消退率分别为90.8%和93.9%。皮肤、黏膜、唾液腺、咽食管1 ～ 2级急性反应发生率分别92.8%、89.8%、96.9%、98%，3 ～ 4级急性反应发生率分别为4.1%、7.1%、0%、2%。对于肿瘤组织，本组单次2.25 Gy，总剂量67.5 Gy，照射30次/40 d即67.5 Gy(30×2.25 Gy)剂量分割模式的BED为62.9 Gy，等效于单次2 Gy，总剂量72 Gy。对于正常组织晚期反应，等效于单次2 Gy，总剂量70 Gy。结论改变调强放疗剂量分割模式治疗鼻咽癌的近期疗效较好，不良反应较轻，患者可耐受，同时缩短了总治疗时间，相应地减轻了患者的经济负担。远期疗效有待进一步观察。

鼻咽肿瘤；放射疗法，调强；急相反应；放射剂量分次

鼻咽癌在我国头颈部肿瘤中占首位，由于其解剖位置和生物学上的特殊性，放疗或同步放化疗成为鼻咽癌的首选治疗手段[1-2]。调强放射治疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)在保证靶区高剂量的同时降低周围正常组织的受量，在鼻咽癌患者中较常规放疗有明显优势，成为鼻咽癌首选的放疗方式[3-4]。螺旋断层放疗属调强放疗中的一种，近期研究初步显示螺旋断层放疗治疗鼻咽癌，较常规静态调强放疗具有更好的靶区适形性和剂量分布、更短的单次治疗时间及更轻的急性放射反应[5-8]。本文初步探讨改变鼻咽癌调强放疗剂量分割模式的近期疗效和急性反应。

资料和方法

1 临床资料 2011年6月- 2013年3月本科收治的98例经病理证实的鼻咽癌患者，均在治疗前行鼻咽部MRI、胸部CT或胸片、颈部、锁骨上区及腹部超声、同位素骨扫描检查及血常规、肝肾功能及肿瘤标记物检验。全组患者男性70例，女性28例，年龄12 ～ 79岁，中位年龄48岁，一般状况评分(karnofsky performance scale，KPS)≥70分。按国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control，UICC)2002年分期标准，Ⅰ期4例，Ⅱ期22例，Ⅲ期55例，Ⅳ期17例。

2 治疗方法 98例均接受根治性放射治疗，其中13例行单纯放疗，85例行综合治疗。综合治疗的模式有诱导+辅助、诱导+同期、诱导+同期+辅助、同期+辅助、单纯同期化疗、同期化疗联合表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)靶向药物等形式。化疗方案以TP(多西他赛+顺铂)为主，疗程不统一。EGFR靶向药物为尼妥珠单抗200 mg/w或西妥昔单抗250 mg/(m2·w)，连续7周。

3 螺旋断层放射治疗 患者采用仰卧位，头颈肩一体热塑膜固定，用Philips大孔径CT模拟定位，扫描范围从头顶到气管隆突，扫描层厚为3 mm。在Pinnacle38.0勾画靶区及危及器官。参照ICRU50和62号报告的标准勾画靶区，将影像学检查可见的鼻咽部肿瘤定义为GTVnx，可见的转移淋巴结定义为GTVnd，为避免因摆位误差而使鼻咽部原发肿瘤GTVnx及可见的转移淋巴结GTVnd跌落在低剂量区，将GTVnx外扩5 mm(定义为pGTVnx)，GTVnd外扩3 mm(定义为pGTVnd)。CTV1包括pGTVnx和GTVnd，为高危临床靶区，CTV2为预防照射区，CTV1、CTV2分别外放3 mm定义为计划靶区PTV1、PTV2，距离皮肤至少2 mm。危及器官主要勾画垂体、脑干、脊髓、眼球、晶体、视神经、视交叉、颞颌关节、内耳、腮腺、口腔、喉-气管-食管。完成勾画的图像经网络传输至HiArtTomoTherapy工作站，由物理师完成治疗计划设计及验证。处方剂量及剂量分割模式：pGTVnx和pGTVnd为67.5 Gy/30 F，2.25 Gy/F，PTV1为60 Gy/30 F，2.0 Gy/F，PTV2为54 Gy/30 F，1.8 Gy/F，5次/周。限制危及器官(organ at risk，OR)剂量：腮腺V30＜50%或Dmean＜28 Gy，脑干＜54 Gy，骨髓＜45 Gy，视神经及视交叉＜54 Gy，晶体＜5 Gy，颞颌关节＜26 Gy。

4 观察指标及随访 治疗开始至结束每周记录患者的急性反应。治疗结束后1个月来院复查，评价近期疗效和急性反应。治疗结束后，1年内每3个月、1年后每6个月复查一次(来院复查或电话随访)。复查项目包括血常规、血生化、胸片、腹部B超、鼻咽镜和头颈部MRI或CT检查，同时记录患者的远期损伤情况，有远处转移症状时行相应部位检查及同位素骨扫描。根据RECIST 1.0版实体肿瘤疗效评价标准评价近期疗效，参照RTOG/ EORTC标准，评价急性反应和远期损伤。随访时间自放疗结束日算起，截止于2013年7月1日。

5 生物等效剂量 根据LQ模型计算生物等效剂量，BED=nd[1+d/(α/β)]，其中n为分割次数；d为单次分割剂量；D为总剂量；肿瘤(或正常组织急性反应)的α/β为10，正常组织晚期反应α/β为3或5。考虑到总疗程时间(overall treatment time，OTT)的影响，选择经总疗程时间及肿瘤潜在倍增时间(Tk)[9]校正的BED，BED=nd[1+d/(α/β)]-γ/ α(T-Tk)，其中γ/α为0.6；T为总疗程时间(包括周末)；Tk为7 d。分别计算每周5次的常规分割放疗中，单次2.25 Gy，总剂量67.5 Gy，照射30次/40 d方案即67.5 Gy(30×2.25 Gy)、单次2.12 Gy，总剂量70 Gy，照射33次/45 d方案即70 Gy(33× 2.12 Gy)及单次2 Gy，总剂量70 Gy，照射35次/ 47 d方案即70 Gy (35×2 Gy)的BED及3种方案分别等效于单次2 Gy的总剂量。

结 果

1 随访 截止于2013年7月1日，中位随访时间为12(1 ～ 22)个月，随访率100%。

2 靶区照射剂量 根据治疗计划结果，全组患者靶区覆盖达到ICRU50和ICRU62报告的标准。鼻咽部肿瘤pGTVnx、转移淋巴结pGTVnd、PTV1和PTV2的平均剂量分别是70.29 Gy、70.22 Gy、64.6 Gy、56.54 Gy(表1)，均达到处方剂量要求。

表1 靶区涵盖度和平均剂量Tab. 1 Coverage and average dose for different targets

表2 危及器官的剂量分布Tab. 2 Dose distribution in organs at risk

表3 正常组织和器官急性反应分级情况Tab. 3 Grading of acute reactions in normal tissue and organs (n, %)

3 危及器官受照剂量 脑干、脊髓、双侧腮腺、颞颌关节的平均剂量均在30 Gy左右。双侧视神经的平均剂量不超过20 Gy。口腔及咽食管的平均剂量不超过35 Gy，其他危及器官受照剂量均满足限制要求(表2)。

4 近期疗效 放疗结束后1个月通过复查鼻咽部CT或MRI及颈部B超评价近期疗效。全组病例可评价疗效，鼻咽部原发灶完全缓解(CR) 42例，部分缓解(PR) 47例，疾病稳定(SD) 9例，疾病进展(PD) 0例。82例有淋巴结转移的患者中，39例 CR，38例PR，5例SD，0例PD。鼻咽部原发灶和颈部转移淋巴结消退率分别为90.8%和93.9%。随访期间未见肿瘤局部及淋巴结复发。2例放疗后1年复查出现多发骨转移，分别于放疗后13个月、15个月死亡。1例放疗后13个月复查发现腮腺转移， 2例分别于放疗后10个月、 13个月出现肝转移，带瘤生存。由于平均随访时间未满一年，未对远期生存率进行评价。

5 急性放射反应 部分同步化疗或联合靶向治疗的患者出现不同程度的骨髓抑制，其中4例出现4度骨髓抑制，中止放化疗对症处理后缓解，继续单纯放疗。1例于放疗后7个月出现再障。皮肤、黏膜、唾液腺、咽食管1 ～ 2级急性反应发生率分别92.8%、89.8%、96.9%、98%，3 ～ 4级急性反应发生率分别为4.1%、7.1%、0%、2%，对症处理后多能明显缓解。放疗后1个月急性放射反应较放疗刚结束时明显好转(表3)。全程放疗结束后，患者体质量最大下降21%，平均下降11%，下降程度不一。

6 生物等效剂量 对于肿瘤组织，每周5次的常规分割放疗中，照射30次/40 d方案即67.5 Gy(30× 2.25 Gy)、照射33次/45 d方案即70 Gy(33×2.12 Gy)及照射35次/47 d方案即70 Gy(35×2 Gy)的BED分别为62.9 Gy、62.0 Gy、60.0 Gy；相当于单次2 Gy的等效总剂量分别是72 Gy、72 Gy、70 Gy。对于正常组织晚期反应，相当于单次2 Gy的等效总剂量分别是70 Gy、72 Gy、70 Gy。详见表4。

表4 不同剂量分割模式的生物等效剂量及2 Gy/F的等效总剂量Tab. 4 BED of different dose fractionation patterns and total equivalent dose of 2 Gy/F(Gy)

表5 不同鼻咽癌调强放疗剂量分割模式的疗效和急性反应对比Tab. 5 Curative effect and acute reactions of different dose fractionation patterns in NPC patients (%)

讨 论

鼻咽癌常规分割放疗外照射治疗方案为60 ～70 Gy/30 ～ 35次/6 ～ 7周，由于其局部-区域控制率、急性反应及晚期反应之间达到比较合理的平衡，为放射肿瘤学临床工作所接受。随着IMRT的广泛应用，靶区总剂量得以提高，各方鼻咽癌处方剂量分割次数不一[5,10-16]。存在的主要问题是单次分割剂量不高，总疗程相应延长。临床及放射生物证据表明总疗程时间是影响和决定某些肿瘤控制的重要因素，一些肿瘤在放疗过程中有加速再增殖的可能，随着疗程的延长，肿瘤干细胞再增殖的概率增大，局控率会明显下降，总治疗时间每延长1 d需补偿因干细胞加速再增殖所“浪费”的剂量约0.6 Gy(即修复率值)，这是导致肿瘤局部失控的原因之一[9,17-19]。因此，时间因素在放射治疗肿瘤中越来越受到重视，在鼻咽癌常规分割放疗考虑具体照射剂量水平时，除了结合局部病变早晚、肿瘤的消退情况外还应注意分割次数和总疗程时间对生物效应的影响。在选择分次剂量时，应在不增加晚期反应组织损伤的前提下选择合适的分次剂量，以避免因分次剂量小而延长总疗程时间[20]。由此可见，在保证高疗效低毒性的前提下，提高单次分割剂量，缩短总疗程，改变放疗时间-剂量因素可能是提高鼻咽癌疗效的有效途径之一。

笔者这种剂量分割模式的改变旨在提高肿瘤局控率，降低晚期反应组织损伤。这种改变方式目前被用于评价BED的LQ模型[9,17]所支持。若考虑到总治疗时间，本组67.5 Gy(30×2.25 Gy)照射对肿瘤组织所产生的生物有效剂量高于70 Gy(33× 2.12 Gy)及70 Gy(35×2 Gy)的剂量分割模式对肿瘤组织所产生的生物有效剂量(表4)。67.5 Gy(30× 2.25 Gy)照射与剂量分割模式70 Gy(33×2.12 Gy)照射均等同于总剂量为72 Gy(2 Gy/F/d)照射对肿瘤组织所产生的生物效应。67.5 Gy(30×2.25 Gy)照射对正常组织晚期损伤的等效生物剂量低于70 Gy (33×2.12 Gy)照射对正常组织晚期损伤的等效生物剂量(表4)。可见本组67.5 Gy(30×2.25 Gy)的剂量分割模式能够获得可观的治疗增益比。

加州大学旧金山分校(University of California-San Francisco，UCSF)的GTV、CTV1的平均剂量为74.5 Gy、68.7 Gy[5]；中山肿瘤医院GTV、CTV1、CTV2分别为71.7 Gy、68.8 Gy和64.3 Gy[11]；中国医学科学院肿瘤医院分别为71.4 Gy、67.2 Gy和60.2 Gy[10]；本院70 Gy(33×2.12 Gy)剂量分割模式治疗鼻咽癌分别为72.4 Gy、64.8 Gy、56.8 Gy[21]；本组分别为70.3 Gy、64.6 Gy、56.5 Gy。国内其他中心应用IMRT技术治疗鼻咽癌腮腺平均剂量为30.2 ～ 37.6 Gy[10-13]；本院70 Gy(33×2.12 Gy)剂量分割模式治疗鼻咽癌左右腮腺的平均剂量分别为31.2 Gy和30.1 Gy[21]；本组左右腮腺的平均剂量为30.5 Gy和30.2 Gy。其他危及器官受照射剂量均满足限制要求。本院70 Gy (33×2.12 Gy)剂量分割模式治疗的患者鼻咽原发病灶及转移性淋巴结消退率分别为95.0%及99.0%；本组患者鼻咽部原发灶和颈部转移淋巴结消退率分别为90.8%和93.9%(见表5)。分析本组患者分期，Ⅰ～Ⅱ期患者占26.5%，Ⅲ期～Ⅳ期占83.5%。本院70 Gy (33×2.12 Gy)剂量分割模式治疗的患者Ⅰ～Ⅱ期占26.5%，Ⅲ期～Ⅳ期占83.5%[21]。本组病例急性放射反应主要为1 ～ 2级，少数病人出现3 ～ 4级急性放射反应，与本组行综合治疗患者所占的比例高有关。经对症处理或放疗1个月后症状明显缓解。

我院2007年9月引进国内首台螺旋断层放疗系统，自2011年6月开始行改变鼻咽癌剂量分割模式的临床研究，截止2013年3月已累计治疗鼻咽癌患者100余例。患者近期疗效较好，不良反应较轻。通过提高单次剂量，缩短了疗程，减少了肿瘤细胞的加速再增殖，提高了肿瘤局控率，同时相应地减轻了患者的经济负担，提高了加速器的使用效率。其长期疗效及远期损伤，有待进一步观察，笔者将在以后的随访中总结发表。

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Short-term curative effect of different dose fractionation patterns of intensity-modulated radiotherapy on nasopharyngeal carcinoma

CHEN Jing1, DU Lei1, LAN Yu-ling1, YANG Yong-qiang1, MENG Ling-ling1, LIU Zong-wen3, QU Bao-lin1, LI Jianiong1, YANG Feng-wei2, FENG Lin-chun11Department of Radiotherapy, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Radiotherapy, Hainan Branch of Chinese PLA General Hospital, Sanya 100853, Hainan Province, China;3Department of Tumor Radiotherapy, Second Affliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450014, Henan Province, China Corresponding author: FENG Lin-chun. Email: fc301@163.com

ObjectiveTo study the short-term curative effect of different dose fractionation patterns of intensity-modulated radiotherapy (IMRT) on nasopharyngeal carcinoma (NPC) and its adverse reactions. MethodsNinety-eight NPC patients admitted to our departments from June 2011 to March 2013 were included in this study. The patients underwent helical tomotherapy with modifed dose fractionation patterns at the dose of 67.5 Gy/30 F for pGTVnxand pGTVnd, at the dose of 60 Gy/30 F for CTV1, and at the dose of 54 Gy/30 F for CTV2, 5 F a week. The short-term curative effect was assessed according to the RECIST 1.0 criteria and the acute reactions were assessed according to the RTOG/EORTC criteria at the end of and 1 month after radiotherapy, respectively. Biological equivalent dose (BED) of the modifed dose fraction patterns was calculated according to the LQ radiobiological model. ResultsThe patients were followed up for 1-22 months (median 12 months). The remission rate of nasopharyngeal primary lesions and positive lymph nodes was 90.8% and 93.9 %, respectively. The incidence of grades 1-2 acute reactions in skin, mucosa, salivary gland and pharynx-esophagus was 92.8%, 89.8%, 96.9% and 98%, respectively. The incidence of grades 3-4 acute reactions in skin, mucosa, salivary gland and pharynx-esophagus was 4.1%, 7.1%, 0% and 2%, respectively. The single fraction was 2.25 Gy, the total dose was 67.5 Gy (30 F/40 d), the BED of the modifed dose fraction patterns was 62.9 Gy, the single BED was 2.5 Gy, and the total BED was 72 Gy for tumor tissue. The single BED was 2 Gy and the total BED was 70 Gy for advanced reactions in normal tissue. ConclusionThe short-term curative effect of modifed dose fractionation patterns of intensity-modulated radiotherapy on NPC is rather good with few adverse reactions and a shorter total treatment time which thus decreases the economic cost of patients. However, its long-term curative effect is yet to be further observed.

nasopharyngeal carcinoma; radiotherapy, intensity-modulated; acute reaction dose fractionation

R 815

A

2095-5227(2014)02-0119-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.02.006

2013-10-12 16:00

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20131012.1600.005.html

2013-08-14

解放军总医院临床科研扶持基金(2012FC-TSYS-1009)

Supported by PLA General Hospital Clinical Scientific Research Support Funds (2012FC-TSYS-1009)

陈静，女，在读硕士。Email: chenjing19861206@163.com

冯林春，男，硕士生导师，副主任医师。Email: flc301@163.com