rhIL-11治疗吉西他滨化疗相关性低血小板血症致毛细血管渗漏综合征（CLS）1例

林晓龙 陈义松 方 芳

（复旦大学附属妇产科医院妇科 上海 200090）

rhIL-11治疗吉西他滨化疗相关性低血小板血症致毛细血管渗漏综合征（CLS）1例

林晓龙 陈义松 方 芳△

（复旦大学附属妇产科医院妇科 上海 200090）

重组人白介素-11 （recombinant human interleukin-11，rhIL-11）是临床证明安全有效的促血小板生长因子，常用于化疗后出现骨髓抑制或血液科患者。其不良反应包括心律失常、恶心呕吐、眩晕、呼吸困难和皮疹。大部分均为轻至中度，停药后均能迅速消退。其最严重的不良反应是毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS），已有死亡病例的临床报道。吉西他滨（gemcitabine，GCB）作为卵巢癌复发二线化疗药，临床证明可以改善生存率。其不良反应包括骨髓移植、转氨酶升高、蛋白尿、水肿/周围性水肿，其引起CLS的临床报道多见。但是关于两者顺序使用引起的CLS发生情况及其严重程度，目前尚未见报道。我们报道1例卵巢癌患者使用GCB化疗后出现骨髓抑制紧接着使用rhIL-11后出现严重的CLS，经过积极治疗后取得较好的效果。

临床资料患者，女性，60岁，因腹胀行妇科检查发现盆腔包块，临床诊断为卵巢癌，予2010年7月在复旦大学附属妇产科医院行瘤体减灭术，手术病理分期诊断为双侧卵巢低分化浆液性乳头状囊腺癌Ⅲb期。术后予一线化疗方案（多帕菲75 mg/m2静脉滴注+卡铂 AUC=5，腹腔灌注）化疗13次。2012年10月复查PET-CT提示腹腔内多发性结节伴腹膜后淋巴结肿大，考虑腹腔复发转移，遂更改化疗方案为吉西他滨（1 000 mg/m2，第1、8天，静脉滴注）+奥沙利铂（130 mg/m2，第1天，静脉滴注）。第1次化疗结束后出现Ⅳ度骨髓抑制，血小板计数降低至14×109/L，予rhIL-11 1.5 mg/天，皮下注射，直至血小板恢复正常后停药，用药期间无特殊不适。2013年1月第3次化疗结束后患者再次出现Ⅳ度骨髓抑制，血小板计数为18×109/L，予输单采血小板1U，并且予rhIL-11 1.5 mg/天，皮下注射。6天后复查血小板计数为66×109/L，予停止rhIL-11注射。停药后第1天，患者诉左侧手掌面浮肿，右侧正常，初始考虑可能和患侧静脉输液有关，故未予特殊处理。第2天，患者开始诉腹胀，伴纳差、恶心，移动性浊音阳性，且腹胀进行性加重，腹围进行性增大，呈蛙腹。血压正常，体温波动于37.3～37.9℃，B超提示大量腹腔积液，少量胸腔积液。肝肾功能、白蛋白、电解质和红细胞压积测定皆在正常范围。患者不能平卧，遂予腹腔穿刺抽出1 300 m L淡黄色液体，常规检查腹水颜色：深黄色，微浑；比重：1.015；无凝固性；黏蛋白定性试验：阳性；有核细胞计数661，淋巴细胞28%，间皮细胞4%，粒细胞68%，提示渗出液。该患者短期内出现严重的浆膜腔积液，考虑为rhIL-11的不良反应，即刻予地塞米松5 mg/天静推，羟乙基淀粉500 m L/天静滴，间断性白蛋白20 g静滴结合呋噻米20 mg静推利尿，保证尿量＞2 000 m L/天。1周后患者症状缓解，复查B超提示胸腔积液消失，腹腔积液较前明显较少。患者顺利出院。

讨论CLS在临床上罕见。该病以可逆性的局限性或全身性水肿、多浆膜腔积液、血液浓缩、低蛋白血症为主要临床表现，导致重要器官出现低灌注性缺血缺氧性损害，严重者导致死亡[1]。第1例CLS于1960年被首次报道，目前为止，全世界报道CLS约150例，并且其例数呈增长趋势。CLS的发作常有诱因，如IL-2[2]、多柔比星[3]、干扰素[4]、脓毒症[5]和心脏体外循环[6]。

rhIL-11是临床上安全且有效的促血小板生成细胞因子。Wang等[7]首次报道IL-11可以导致CLS。GCB能抑制核糖核苷酸还原酶，使DNA合成终止、双链断裂、细胞死亡，是复发性卵巢癌二线化疗药。临床上常见的不良反应包括骨髓抑制、肝肾功能损害、胃肠道反应和水肿/周围性水肿。已经多篇文献报道GCB可以导致CLS。其发生机制尚不明确。Lesterhuis等[8]发现，与对照组相比，CLS患者血浆、腹水高表达VEGF。随访同一名患者，VEGF在疾病初期高表达，在恢复期低表达，呈下降趋势。VEGF通过和受体结合后激活磷脂酶C，产生二酰甘油信号分子，诱发钙离子跨细胞膜内流，改变细胞骨架，使细胞间隙增宽，导致毛细血管通透性增高[9]。本例CLS发生在卵巢癌患者。目前已有多个试验中心证明卵巢癌患者血清及腹水中高表达VEGF，并且抗VEGF受体的药物-bevacizumab已完成Ⅲ期临床试验[10]。因此，卵巢癌患者是否更易发生CLS还需更多的临床观察。

目前尚未见文献报道GCB用药后紧接给予rhIL-11是否会发生CLS以及其严重程度。本例患者在GCB用药后出现Ⅳ骨髓抑制，因此即刻予rhIL-11注射促进血小板生成。患者在停药后短时间内出现水肿，以腹腔积液为主要表现，且腹水进行性加重，伴有低热。分析腹水来源主要考虑以下情况：（1）癌性腹水：通常为缓慢发展并逐渐加重的过程，腹水常呈血性。该患者化疗前无腹水征象，且本次刚结束化疗，化疗药效尚在，腹水为黄色渗出液，故癌性腹水暂不考虑。（2）结核性腹水：癌症患者经过大剂量化疗后免疫系统常受损，抵抗力下降，可能诱发潜在的结核菌活动，表现为结核性腹膜炎。其腹水常为草绿色，淋巴细胞较高。该患者腹水生化不支持结核菌感染，暂不考虑。（3）CLS：GCB和rhIL-11都可以引起CLS。该患者在使用GCB化疗后又紧接着使用rhIL-11抗低血小板血症，我们推测可能是两者的不良反应叠加，使患者的毛细血管内皮细胞损伤加重，导致内皮细胞间隙增宽，渗透性增高。因此，我们认为，使用GCB化疗的患者更易发生CLS，若出现骨髓抑制，处理上应该放宽输血小板指征，减少rhIL-11用药次数。用药期间应每日监测患者体重，及早发现CLS，及时停药，积极对症处理，预后良好。临床上一般每天注射rhIL-11直至血小板计数上升至1×1011/L后停药。本例卵巢癌患者在之前的化疗周期中多次出现低血小板血症，使用rhIL-11后血小板计数上升到目标值后停药，但是随访血常规发现血小板计数继续上升，最高达632×109/L。高血小板血症有血栓形成风险。因此，本次在血小板计数上升达66×109/L后就停用rhIL-11，这也可能是本例CLS预后较好的一个原因。

吉西他滨（GCB）； 重组人白介素-11（rhIL-11）； 毛细血管渗漏综合征 （CLS）

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[2] Guan H，Nagarkatti PS，Nagarkatti M.Blockade of hyaluronan inhibits IL-2-induced vascular leak syndrome and maintains effectiveness of IL-2 treatment for metastatic melanomaa[J].J Immunol，2007，179（6）：3715-3723.

[3] Krzesiński P，Wierzbowski R，Gielerak G，et al.Impedance cardiography in the diagnosis of capillary leak syndrome caused by doxorubicin therapy in a patient with myeloma multiplex[J].Cardiol J，2010，17（1）：88-91.

[4] Yamamoto K，Mizuno M，Tsuji T，et al.Capillary leak syndrome after interferon treatment for chronic hepatitis C[J].Arch Intern Med，2002，25（4）：481-482.

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[8] Lesterhuis WJ，Rennings AJ，Leenders WP，et al.Vascular Endothelial Growth Factor in Systemic Capillary Leak Syndrome[J].Am J Med，2009，122（6）：e5-e7.

[9] Bates DO，Hillman NJ，Williams B，et al.Regulation of microvascular permeability by vascular endothelial growth factors[J].J Anat，2002，200（6）：581-597.

[10] Eskander RN，Tewari KS.Incorporation of antiangiogenesis therapy in the management of advanced ovarian carcinoma-mechanistics，review of phase Ⅲrandomized clinical trials，and regulatory implications[J].Gynecol Oncol，2014，132（2）：496-505.

R 737.31

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10.3969/j.issn.1672-8467.2014.02.026

2013-09-23；编辑：沈玲）

△Corresponding author E-mail：fangfang1968@hotmail.com