上肢周围神经损伤后的痛性神经瘤及其治疗

鲍其远（综述） 肖成伟 王 涛（审校）

（复旦大学附属华山医院手外科-卫生部手功能重建重点实验室-上海市周围神经显微外科重点实验室 上海 200040）

上肢周围神经损伤后的痛性神经瘤及其治疗

鲍其远（综述） 肖成伟 王 涛△（审校）

（复旦大学附属华山医院手外科-卫生部手功能重建重点实验室-上海市周围神经显微外科重点实验室 上海 200040）

外周神经损伤后，受损神经局部往往会出现神经纤维的异常生长增生，于损伤局部形成迂曲、错长，最终形成局部肿块，即所谓创伤性神经瘤，而其中约10%的创伤性神经瘤出现顽固的病理性疼痛。在手外科，创伤后痛性神经瘤是上肢外周神经损伤后常见的严重并发症之一，疗效尚不理想。经典手术治疗方法如神经残端转位至肌肉、残端缝合至小静脉及神经残端骨内包埋等往往疗效有限。近年来已尝试将自体脂肪移植、组织移植、电刺激及神经导管等新技术应用于创伤后痛性神经瘤的治疗。本文就上肢常见的痛性神经瘤的原因、诊断及治疗进展进行综述，为将来该领域的进一步研究提供参考。

创伤性神经瘤； 周围神经损伤； 外科治疗； 疼痛

外周神经损伤后，远端神经发生瓦勒氏变性，远端靶器官随即失去功能。随着近端神经再生，轴突向远端延长，运动和感觉神经纤维逐渐恢复对靶肌肉的重新支配。但是，在受损神经局部往往会出现神经纤维的异常生长，于损伤局部形成迂曲、错长，最终形成局部肿块，即所谓创伤性神经瘤。而并非所有神经瘤都会出现疼痛，Cravioto等[1]研究认为只有10%的神经瘤出现顽固性疼痛。在手外科，痛性神经瘤是上肢外周神经损伤后常见的并发症之一，目前治疗尚不理想。本文就上肢常见的痛性神经瘤的好发部位及原因、痛性神经瘤的诊断、传统治疗方法及近年来的进展进行综述。

痛性神经瘤的好发部位及其原因

桡神经浅支 很多学者认为，桡神经浅支损伤后形成的痛性神经瘤是较难以处理的神经瘤。Dellon等[2]认为，桡神经浅支可能本身对痛性神经瘤具有易感性，同时桡神经浅支极易在腕关节探查术时发生医源性损伤。桡神经浅支在前臂紧贴于肱桡肌深面，自肱桡肌和桡侧腕长伸肌间隙浅出。而在3%～10%的人群中存在解剖变异：桡神经浅支自肱桡肌肌腱穿出可能形成卡压。当腕部损伤致桡神经浅支包裹固定在腕部瘢痕组织中，同时合并解剖变异时，腕部活动会对桡浅神经形成明显牵拉损伤。尺神经手背支及正中神经掌皮支因其活动范围较大，与桡神经浅支相比较少形成牵拉损伤。

另外，桡神经浅支损伤后的神经痛还与前臂外侧皮神经密切相关，后者同样是导致疼痛的潜在原因。前臂外侧皮神经在分布上可以与桡神经浅支重叠，而桡神经浅支损伤或切除后前臂外侧皮神经的支配区可能进一步向桡背侧扩大。Atherton等[3]认为桡神经浅支痛性神经瘤切除近端转位时，应同时行前臂外侧皮神经转位，防止局部受损的感觉神经残留。Dellon等[2]通过尸体解剖和临床观察发现，前臂外侧皮与桡神经浅支重叠分布的出现率高达75%。随后他们对15例桡神经浅支转位术后疼痛无缓解的患者再次行前臂外侧皮神经转位术，术后所有患者疼痛皆有所缓解。

正中神经掌皮支 正中神经掌皮支也是常见外伤后痛性神经瘤的发生部位之一，且常常因腕管综合征术中医源性损伤而导致，其他医源性损伤还包括腕部腱鞘囊肿切除术和屈肌腱腱鞘切开术术中损伤[4]。正中神经掌皮支自腕横纹以近5～7cm发出，与正中神经平行并逐渐走行至桡侧腕屈肌腱鞘桡侧，其发出点存在较多变异，但正中神经掌皮支往往在桡侧腕屈肌和掌长肌间隙处损伤，并且桡侧的切口也会对其分支造成损伤，所以采用环指尺侧缘延长线上的切口更容易避免其损伤[5]。

截肢（指）后残端神经瘤 截肢（指）后的肢体残端也容易形成痛性神经瘤，据估计10%～25%的截肢（指）后患者会出现痛性神经瘤[6]，其原因常与瘢痕增生，骨质或软组织及所佩戴假肢的压迫和激惹，以及中枢神经重塑有关。

神经修复质量欠佳所产生的神经瘤 Meek等[7]发现，外周神经移植修复后，神经瘤形成是最常见的并发症。他们推测，其原因可能与缝合口神经纤维不匹配，再生神经轴突生长至缝合口以外有关。神经移植的另一个并发症是移植神经段连续性神经瘤形成，其可能与再生神经与移植神经管道直径不匹配有关。神经修复质量不佳引起的痛性神经瘤临床表现与神经损伤后所致神经痛相似。

痛性神经瘤的诊断痛性神经瘤患者常以疼痛为主诉，病史常提示疼痛局部存在瘢痕卡压的可能，体征主要包括神经分布区出现感觉异常，同时瘢痕卡压部位神经Tinel征阳性[8]。Sood等[9]进一步根据疼痛的表现将痛性神经瘤症状分为4类：（1）自发性疼痛；（2）神经瘤局部压痛；（3）与邻近关节活动相关的疼痛；（4）神经瘤附近皮肤的感觉异常。同时结合辅助检查，可明确诊断。

痛性神经瘤的治疗最近50多年来不同学者报道了大量痛性神经瘤的治疗方法，而目前尚无公认完全有效的治疗方式。保守治疗主要包括理疗、药物治疗等，往往适用于早期患者，或作为痛性神经瘤术后患者的辅助治疗。目前临床常用药物主要包括加巴喷丁（gabapentin）、普瑞巴林（pregabalin）等，国际上对此已达成一定共识[10]，本文不再赘述。而患者经保守治疗6个月后缓解不明显往往意味保守治疗无效[11]。而痛性神经瘤的手术指征尚无一致结论。总的来说，局部神经瘤触痛、Tinel征（+）以及局封治疗有效[12]的患者更适宜手术治疗，反之则可能术后改善不理想。目前手术治疗主要包括以下几种方式。

神经残端肌肉包埋或骨内包埋 神经残端肌肉或骨内包埋内转位是古老但最常用的术式之一，目标是在神经干无张力下将其转位至远离创伤、关节活动及机械刺激的部位，避免神经近端再次长入皮肤及瘢痕组织中。Dellon等[8]系统回顾了与神经残端肌肉包埋患者相关的大量临床报道发现，其中82%的学者报道了术后效果优良。组织学切片检查随后发现，埋入肌肉内的神经残端神经瘤形成不明显、结构相对整齐，可能是其疼痛缓解的原因。最近，Stokvis等[12]对这一经典手术方式进行了长期随访，结果表明神经残端肌肉包埋的有效率达40%，骨内包埋的有效率为33%。也有学者认为骨内包埋不如肌肉包埋[13]，因为即使将神经瘤转位包埋入指骨后局部神经仍然靠近指骨，同样容易出现压迫刺激；同时包埋部分近端裸露的神经干仍可能通过发出侧芽支配局部皮肤，造成痛性神经瘤复发。

神经近端缝合至小静脉 该方法将神经塞入小静脉血管并缝合固定于管腔中。理论上，神经轴突与血管内膜细胞可以发生相互作用，而血流对神经再生可能具有抑制作用。Koch等[14]通过对14例患者进行临床实验后发现13例患者术后疼痛明显缓解，首次手术者有效率为86%，多次手术有效率为100%。该技术优点主要包括小静脉广泛分布于体内，不需要长距离的神经分离。但是目前该方法报道不多，尚缺乏足够临床证据。

Gorkish对合法 该方法也称为中央对合法（centro-centralization），由 Gorkisch 等[15]首次提出，是将两侧指神经远端通过端端缝合相互连接，其中一根神经予以切断作为移植神经，缝合于两侧指神经之间。该方法同样适用于可以明显分为2束等粗神经束组的神经残端。该方法中移植段神经有助于使神经相遇点远离神经缝合口，同时他们发现当两侧神经交会并相互交错2～5 mm后，神经远端即停止再生。Gorkish等[15]提出假设认为：当交错神经在管道内相互挤压导致末端压力增大后，神经残端的蛋白合成及轴浆运输随后停止，所以神经轴索无法进一步再生，而如果不采用神经移植，则由于神经远端没有“空隙”，无法使新生轴突长入远端，最终导致局部错长形成神经瘤。他们的临床研究取得了满意的结果，30例患者术后仅1例复发。该方法同样缺乏足够的临床报道。

利用组织移植方法覆盖神经残端 带血供软组织瓣或皮瓣是近来报道较多的一种新方法。该方法主要通过建立健康而供血充足的软组织床，从而减少对神经的化学和机械激惹，以充分保护滋养受损神经。常用的方法包括：小鱼际脂肪瓣、滑膜瓣、肌瓣及筋膜瓣等。Adani等[16]利用旋前方肌肌瓣转位治疗正中神经连续性神经瘤所致疼痛，经过10～60个月的随访，9例患者中6例疼痛完全缓解，另外3例获得部分缓解。最近，Krishnan对7例外伤后痛性神经瘤患者经带血管筋膜瓣、筋膜皮瓣以及穿支皮瓣（其中3例局部转位皮瓣，4例游离移植皮瓣）术后平均16个多月的随访，患者VAS疼痛评分从术前6.5分降至0.4分，所有患者可停止服用阿片肽类药物，取得了良好的效果，但是由于手术难度较大，一般认为只有当多次手术或多种治疗无效，或组织愈合能力不佳后可考虑该方法。

阿霉素与自杀性传输 实验研究中，人们早已发现以篦麻毒素为代表的一类毒素可以被神经末梢摄取，经逆行轴浆运输后到达神经元胞体，通过干扰蛋白合成等机制诱发神经元死亡，则产生疼痛的神经纤维便丧失再生能力，即所谓“自杀性传输”机制[17]，这类毒素虽然损伤作用较强，但是由于选择性较低，破坏范围不易控制，尚未在临床上使用。阿霉素是临床常用的抗肿瘤药物，其同样具有相对较弱的“自杀性传输”作用，Grant等[18]报道在1例肿瘤侵犯臂丛内侧束所致癌性疼痛的患者，通过CT引导下将阿霉素注射至臂丛内侧束后疼痛缓解，而术前阿霉素系统用药下疼痛并无缓解的现象也证明其止痛作用不同于阿霉素的抗肿瘤机制。王涛等[19]应用阿霉素神经干注射联合神经瘤切除，治疗外伤后上肢痛性神经瘤，经24～60个月的随访，其疼痛缓解的有效率可达77.8%。虽然阿霉素对于周围神经的破坏具有一定的选择性，但其对神经元破坏作用不彻底等不足尚有待进一步研究。

电刺激治疗痛性神经瘤 近年来，电刺激治疗疼痛成为研究热点之一，包括外周电刺激（PNS）、脊髓（SCS）及大脑电刺激治疗等都有不同学者进行了报道，这些电刺激往往采用经皮或植入式电极，给予高频、低电流刺激，目前尽管不同作者采用电刺激的频率、强度及波形尚未形成统一，但大量报道认为电刺激治疗对外周神经损伤后的病理性神经痛有效[20-21]。不同作者报道电刺激治疗病理性神经痛总的有效率可达60%～70%，可减少阵痛药物服用以及提高生活质量[22]。但是也有不少报道认为电刺激治疗病理性疼痛的远期疗效仍不明确，Kemler等[23]对54例CRPS患者进行脊髓电刺激治疗的随机对照试验表明，术后1年时接受脊髓电刺激与安慰剂治疗的患者，在局部压痛、冷热诱发痛的缓解上并无显著差别。Mulvey等[24]在对截肢后患肢痛及残端痛患者接受经皮电刺激治疗的报道进行系统回顾，认为目前尚无相关随机对照临床试验证据。总而言之，电刺激治疗成为近年来的研究热点，其疗效尚需进一步的临床检验。

神经导管 随着人工合成材料技术的不断提高，越来越多的学者尝试使用人工导管修复受损神经，治疗痛性神经瘤。其中，关于聚乙醇酸-胶原（PGA-Collagen）的研究较为广泛，PGA-Collagen导管的外缘由可降解材料PGA（90天内降解）组成，同时具有半透膜性质，将神经瘤切除后利用人工管道进行修复，既可以为神经纤维提供牢固的骨架，防止瘢痕卡压，又不影响营养物质的交换，具有引导神经顺行生长、抑制“瘤样”紊乱生长的作用[25]。Tyner等[26]通过大鼠神经损伤模型研究发现神经导管修复组术后自发痛程度较低。临床上人工导管对于痛性神经瘤的治疗也逐渐出现相关报道[27]，Inada等[28]报道了2例手指神经损伤后诊断为CRPSII（即灼性神经痛）的患者，经病变段神经切除人工导管修复术后近1年内，疼痛评分、手指活动度、触觉功能及手部血管舒缩紊乱皆获得有效缓解。导管治疗痛性神经瘤最大的优势在于可通过人工材料技术将信号分子、干细胞整合到导管内膜中，改变神经再生微环境，因此其在周围神经损伤及神经痛的应用将具有更大潜在价值[29]。

脂肪移植 近几年来利用脂肪移植治疗痛性神经瘤取得了初步的突破[30-31]。传统上认为利用下腹部多余脂肪组织移植进行面部充填具有满意的长期效果，但在手部因移植脂肪逐渐萎缩而长期疗效不确定，而Coleman[32]报道利用改良的脂肪充填方法获得了较为满意的长期疗效，随后Vaienti等[31]将该方法用于痛性神经瘤的治疗进行了病例报道，通过对2例患者进行神经瘤切除联合Coleman法进行神经局部脂肪充填（12～15m L），分别经过5和7个月的随访，疼痛缓解满意。最近Ulrich等[30]报道了1例产妇会阴切开术后痛性神经瘤的病例，经再次神经瘤探查切除联合Coleman法脂肪充填治疗后同样获得满意的疗效。目前研究表明，脂肪自体移植具有促进局部组织血管化的作用，具体机制不明，但很可能与脂肪组织中含有脂肪源性干细胞及前脂肪细胞有关[33-34]。

脉冲射频治疗 2008年，Ramanavarapu等[35]首次报道了2例应用脉冲射频照射L4、L5节段背根神经节（DRG）治疗下肢截肢后残端痛患者，术后6个月随访表明患者疼痛皆获得有效缓解。Wilkes等[36]随后报道了1例下肢截肢后幻肢痛患者通过对坐骨神经主干进行脉冲射频治疗同样获得了有效缓解。最近，Restrepo-Garces等[37]对1例下肢截肢后残端痛患者采用脉冲射频照射直接破坏残端神经瘤，术后1、3、6个月随访结果表明，患者疼痛缓解程度分别达90%、90%、70%，同时患者镇痛药物服用量减少，且术后未出现明显不良反应。脉冲射频因具有创伤小，精度高及不良作用小的特点，其在上肢周围神经损伤后痛性神经瘤的治疗作用有待进一步的研究。

结语总之，目前对于外周神经损伤后的痛性神经瘤尚无疗效肯定、一致公认的治疗方式[12]。随着分子生物学技术的进步，关于痛性神经瘤的机制研究已深入到离子通道[38]、信号分子[39]、蛋白组学[40]以及干细胞[41]等各个层面。因此，对于其疼痛机制的研究以及新的治疗方式的探索仍将是我们今后长期的研究任务。

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Treatment of painful neuromas after peripheral neurotrauma in upper extremities

BAO Qi-yuan，XIAO Cheng-wei，WANG Tao△
（Department of Hand Surgery，Huashan Hospital，Fudan University-Key Laboratory of Hand Reconstruction，Ministry of Health-Shanghai Key Laboratory of Peripheral Nerve and Microsurgery，Shanghai200040，China）

traumatic neuroma； pripheral nerve injury； surgical procedure； pain

R 658.2

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.02.025

2012-11-11；编辑：王蔚）

△Corresponding author E-mail：wtsy@hotmail.com

【Ahstract】After traumatic injury of peripheral nerve，regenerating axons escape and proliferate into the surrounding epineurial tissue in a disorganized fashion，forming whorls，spirals，and convolutions，and finally leading to the so called traumatic neuroma.About 10%of traumatic neuromas are companied by intractable neuropathic pain.In handsurgery，post-traumatic painful neuroma is known as a debilitating sequela of upper limb nerve injury and still remains a clinical challenge.Classical surgical interventions including nerve stump transposition to muscle，vein or bone provide limited efficacy.However，novel surgical techniques in recent years such as adipose autograft，tissue transfer，electrical stimulation，nerve guide tube，etc.have considerably enriched our armamentarium of neuroma treatment.In this article，we briefly review the common painful neuromas of upper extremity with special reference to new approaches emerging in recent years，which might lend support for future study in this area.