神经及其他因子在子宫内膜异位性疾病疼痛中作用的研究进展

刘 芳（综述） 朱芝玲（审校）

（复旦大学附属妇产科医院中西医结合科 上海 200011）

神经及其他因子在子宫内膜异位性疾病疼痛中作用的研究进展

刘 芳（综述） 朱芝玲△（审校）

（复旦大学附属妇产科医院中西医结合科 上海 200011）

疼痛是子宫内膜异位性疾病患者的典型症状之一，反复发作一直是治疗的难点。内膜异位性疾病疼痛产生的机制尚不明确，目前针对疼痛的治疗以非甾体类消炎药、激素类药物为主，但效果均不明显，且存在其他不良反应。为进一步加强疼痛的治疗，众多学者针对疼痛发生的相关因素如神经纤维、神经营养因子、缩宫素受体、辣椒素受体等展开研究。本文就子宫内膜异位性疾病疼痛相关因素研究现状进行阐述。

子宫内膜异位； 子宫腺肌症； 疼痛； 痛经； 盆腔痛

子宫内膜异位性疾病是指具有活性的子宫内膜组织（包括腺体和间质）出现在子宫内膜以外部位，包括子宫内膜异位症（内异症）及子宫腺肌症，其中前者指内膜出现在子宫以外，后者指内膜出现在子宫肌层。此类疾病为育龄期妇女常见病，发病率10%～15%。常见临床表现痛经、慢性盆腔痛、性交痛、排便痛、不孕等。疼痛是众多患者的共同表现，反复发作的疼痛严重影响了患者的健康及生活质量，但疼痛产生的机制尚未完全阐明。随着神经纤维的异常分布、神经营养因子的高表达等观点的相继提出，疼痛相关因子的研究不断深入，能够指导我们进一步对疼痛产生的机制进行研究。现将关于疼痛相关因子方面的研究进行综述，为进一步研究疼痛治疗提供依据。

神经纤维疼痛的产生与神经纤维的传导密切相关，近年来的研究集中于神经纤维在内异症患者中的分布、类型以及两者与疼痛间的关系。

神经纤维异常分布 通过兔抗人抗蛋白基因产物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）染色标记，发现内异症患者在位内膜功能层中神经纤维异常增多，而在正常对照中仅在子宫内膜基底层有神经分布[1]。此外，子宫肌层神经纤维也异常增高。同样采用检测PGP9.5的方法，在异位病灶包括卵巢、腹膜、深部浸润部位等均发现神经纤维的异常增高[2-4]。另外，通过神经突触生长标记物生长相关蛋白-43（growth associated protein-43，GAP-43）分析，还发现感觉神经纤维仅和未成熟的血管相伴出现，而在内异灶内形成成熟血管的基质内并未发现感觉神经纤维出现[2]。

内膜生长在整个月经周期随激素水平变化改变，而神经纤维的分布是否受激素影响仍存在争议。国内学者的研究发现在位内膜神经纤维的密度在分泌期略高，提示神经分布可能受激素波动的影响[1]。而国外研究比较了月经周期3个不同阶段内异灶中神经纤维分布情况，发现腹膜异位内膜灶中神经纤维的分布在整个月经周期并无显著性差异[5]。Mechsner等[6]比较了激素治疗组和未经激素治疗组，发现内膜异位灶神经分布差异无统计学意义，而且治疗后疼痛症状并未缓解。国内的研究集中于在位内膜，而国外侧重异位的内膜病灶。激素治疗对内异症疼痛缓解是否有效，尚有待进一步研究。

神经纤维的类型 选择不同神经类型特异性标记物，发现异位症患者在位内膜功能层中血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、神经肽 Y（neuropeptide Y，NPY）、P物质（substance P，SP）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）阳性神经纤维，提示为感觉纤维C；基底层中SP、CGRP、酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）、VIP、NPY 阳性，乙酰胆碱转运体（vesicular acetylcholine transporter，VACh T）阴性，提示为感觉神经纤维C、Aδ及肾上腺素能神经纤维混合。NPY、SP、CGRP、VIP在正常对照组的内膜基底层也同样可检测到，但功能层则检测不出。除上述3种纤维存在外，肌层还可检测到胆碱能神经纤维，且病例组和对照组间无差异[7]。采用同样神经类型标记物的方法，也检测出卵巢内膜异位囊肿中有感觉、交感、副交感神经的分布[3]。定性出神经纤维的类型后，Arnold等[8]提出各种神经纤维的分布不均衡与疼痛的产生相关。在比较腹膜异位病灶与正常腹膜后发现，病灶中感觉神经纤维增多而交感神经纤维减少，通过两组腹腔液改变来调整两种神经的分布，直接缓解炎症和疼痛。

神经纤维与疼痛的关系 刘莉娜等[9]的研究将病例组分成了疼痛组与非疼痛组，疼痛组通过视觉模拟评分分成轻、中、重组，发现疼痛组中PGP9.5、SP和 神经生长因子（nerve growth factor，NGF）3个神经特异性标记物均高于非疼痛组和对照组，并且均与疼痛程度呈正相关。此研究中非疼痛组3个标记物升高，但并未出现症状，提示神经纤维的表达引起症状有一定阈值。临床上深部浸润型内异症患者疼痛程度较为严重，Wang等[4]比较了深部浸润型患者和腹膜型患者异位病灶神经纤维分布情况，发现前者神经纤维分布较丰富，可用以解释前者盆腔剧痛的原因。这也提示疼痛程度与神经纤维分布量呈正相关。

目前来看，神经纤维与疼痛关系的研究仅局限在疼痛程度与神经纤维表达量的研究上，神经纤维类型与疼痛关系以及神经纤维是通过什么样的传导通路引起疼痛等还有待进一步研究。

神经营养因子内异症患者内膜层神经纤维的异常表达，往往伴随着神经营养因子的高分泌，而神经因子的高表达反过来可以促进神经纤维的生长。抑制这些因子可以作为治疗疼痛的方案之一，另外特异性因子的检测也可作为非侵入性诊断方法的一个突破方向。

NGF NGF是较早被认识而广泛研究的因子。NGF在内膜腺上皮及间质中均有表达，其存在高亲和力的酪氨酸激酶受体A（tyrosinekinase A，Trk A）和低亲和力的P75神经营养因子受体（p75 neurotrophin receptor，p75NTR），前者在内膜腺上皮及间质中大量表达，而后者仅在内异症患者并且有疼痛的内膜间质中少量表达[10]。Li等[11]通过tamoxifen（他莫西芬）诱导出子宫腺肌症动物模型，并检测出模型组子宫中NGFβ以及2种受体的蛋白表达均高于对照组，而在背根神经节中Trk Am RNA高于对照组，且上述几种因子水平随着动物年龄增加，即腺肌症严重程度增加而升高。

Barcena de Arellano等[12]比较内异症患者和对照组腹腔液中NGF的表达情况，发现病例组高于对照组；并且进行神经生长试验发现在加了患者腹腔液的培养基中培养神经节，可见神经生长，而加了对照组腹腔液的培养基中仅有少量边缘神经生长。这表明患者腹腔液中有物质促进神经生长，进一步实验发现2种NGF抑制剂可以抑制腹腔液的促神经增长作用。

NGF的增高促进了神经纤维的生长，但其与内异症患者的疼痛症状间的关系并不明确。有研究将患者按疼痛程度、痛经和盆腔痛等进行分组后比较，发现不同表现组的NGF间差异并无统计学意义[13]。NGF在内异症患者中高表达，但它在疼痛产生过程中的作用并未阐明，是否通过患者腹腔液中异常表达的炎性因子起作用还有待进一步研究。

NT4/5，NT3，BDNF，P物质 Browne等[14]在研究内异症患者在位内膜神经营养因子表达中发现，与对照组相比，患者在位内膜神经营养蛋白4/5（neurotrophin4/5，NT4/5）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）高表达。类似的研究也发现介导疼痛的P物质以及NT3在异位内膜中表达阳性[2]。这些特异性神经营养因子的提出，虽然还不能完全解释其在内异症疼痛中的作用，但也为非侵入性诊断方法的研究提供了方向。

辣椒素受体 辣椒素受体（transient receptor potential vanilloid，TRPV）主要在痛觉感受器表达，正常组织内也可有少量表达；可结合多种有害刺激信号，如高温、酸性刺激、炎症刺激等，介导相应信号通路的激活，释放感觉神经肽，最终引起痛觉过敏、疼痛等。

比较内异症患者有无疼痛症状的两组异位内膜，疼痛组TRPV表达量高于非疼痛组，但表达量和月经周期、疼痛程度间的相关性并无统计学意义[15]。子宫腺肌症患者的典型症状为痛经，在研究TRPV与痛经关系时发现，该受体仅在异位内膜灶中高表达，并且这种高表达与痛经程度呈正相关[16]。上述两个研究在受体表达量与疼痛程度关系的结果上并不一致，但疼痛程度是通过主观感受评估的，不同个体耐受程度不同，可能导致结果偏倚。

TRPV的高表达如何引起疼痛尚不明确，有研究发现慢性盆腔痛患者体内TRPV的表达和神经纤维分布量并不一致，推测TRPV激活后并非直接由神经纤维传入引起疼痛感觉，而是通过和炎症介质间相互影响最终引起神经源性的炎性疼痛[17]。

缩宫素受体 正常非孕期内膜上皮细胞表达缩宫素受体（oxytocin receptor，OTR），间质细胞几乎无表达[18]。研究表明异位症患者无论是在位内膜还是异位内膜，OTR均比正常对照组高，并且疼痛组高于非疼痛组，提示OTR的异常表达可能参与了内异症的发生发展，并且与疼痛的发生相关。OTR的表达受雌孕激素调控，增殖期表达增加，排卵后降低。宴红等[19]的研究则发现异位症患者在位内膜增殖期和分泌期OTR表达差异无统计学意义，提示可能局部激素紊乱所致，但不能排除样本量小造成的偏倚。此外该研究中比较疼痛组与非疼痛组，前者OTR表达高，但疼痛程度与表达量间并未发现相关性。

OTR表达与疼痛的关系在腺肌症患者中也有相同发现。在比较腺肌症患者和对照组内膜后，发现病例组子宫收缩幅度、OTR表达量均高于对照组，差异具有统计学意义；相关性分析还得出疼痛视觉评分结果和收缩幅度、OTR表达量间呈正相关。另外在体外培养实验中证明曲古抑菌素A（TSA）和炎琥宁可以抑制OTR的表达，但这种抑制作用在人体是否能缓解痛经患者的疼痛还有待进一步动物及临床实验加以证明[20]。

结合珠蛋白 结合珠蛋白（haptoglobin，Hp）主要在肝脏合成，是一种急性期反应蛋白，认为与人体的免疫功能、抑制前列腺素合成等有关。Sharpe-Timms等[21]首次在异位症患者腹腔液中的内膜碎片中发现了结合珠蛋白基因的表达，并认为结合珠蛋白在异位内膜种植过程中起到免疫逃逸的作用。其后又发现子宫内膜样腺癌患者的腺体上皮细胞及间质细胞中结合珠蛋白的表达[22]。但研究均认为该蛋白主要在免疫功能及血管生成方面起作用。我国学者在比较子宫腺肌症痛经者和非痛经者中结合珠蛋白的表达程度后，发现无痛经组病灶中Hp的表达高于痛经组，而且随着疼痛程度增加，表达量降低，Hp表达量与疼痛程度呈负相关。认为Hp抑制痛经主要通过抑制前列腺素生成发挥作用。另外Hp的表达在不同月经周期，其表达是否受雌孕激素的影响还有待进一步研究[23]。

结语就目前关于内异症疼痛相关因子的研究多集中为病例对照研究，采集临床上病理标本行免疫组化等发现两组各因子间的差异性，然后通过主观痛觉评分分析各因子与疼痛的相关性，各因子究竟如何引起疼痛的机制尚未阐明，有待进一步深入研究。这些因子的提出一方面给疼痛治疗提供了靶点，另一方面也为内异症非侵入性诊断方法的研究提供线索。

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Recent advances in the study of nerve and many other factors＇effects on the pain of endometriosis and adenomyosis

LIU Fang，ZHU Zhi-ling△
（Department of Combine Traditional Chinese and Western Medicine，Obstetrics&Gynecology Hospital，Fudan University，Shanghai200011，China）

endometriosis； adenomyosis； pain； dysmenorrhea； pelvic pain

R 711.71

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.02.024

2013-04-16；编辑：沈玲）

上海市科委基金（12401902200）

△Corresponding author E-mail：zhilingzhu888@126.com

【Ahstract】The pain is one of the typical symptoms of endometriosis and adenomyosis，and its repeated attack is difficult to treat.The mechanism of the pain is unknown.The non-steroidal antiinflammatory drugs and hormone drugs are the primary drugs used in clinic，but their poor effect and side-effects need to be improved.In order to find better therapeutic methods，many researchers concentrated on the mechanism of the pain.The pain related factors such as nerve fibers，nerve nutrient factors，oxytocin receptor and capsicin receptor became the research hotspot.This article is aimed to review the published literatures that demonstrated the pain related factors in endometriosis and adenomyosis.

*This work was supported hy the Shanghai Committee of Science and Technology（12401902200）.