质量风险管理在工艺验证中的应用

2014-04-16韩源

机电信息 2014年32期

韩源

（奥星制药设备（石家庄）有限公司，河北石家庄050011）

0 引言

美国食品和药品监督管理局的《“工艺验证：一般原则与实践”指南（2011）》建议，工艺验证使用三阶段的生命周期方法，即工艺设计、工艺确认和持续工艺确证。欧盟2014年2月发布的《人用药品及兽药生产质量管理规范指南》附录15关于“确认与验证”的草案也做出了重大变更，引入了工艺验证的生命周期的概念。在2014年6月，我国国家食品药品监督管理总局有关GMP附录《确认和验证》的第2次征求意见稿响应了欧盟的上述草案，加入了持续工艺确认的概念。各国的药政机构已经普遍接受了“生命周期”的概念，但对于大多数制药企业来说，药品已经生产了多年，无法再追溯工艺设计阶段的验证工作了，因此更为关注的是第2个阶段和第3个阶段的验证要求。

国际人用药品协调委员会ICHQ9把质量风险管理引入到制药质量体系中，为制药企业引入了科学管理和风险管理的理念，推动了各国要政法规的更新，在验证中实施质量风险管理成为必然。现在国内制药企业通过新版GMP认证，已经将质量风险管理的理念应用到了第2个阶段的工艺验证中，然而，如何在第1个和第3个工艺验证阶段使用质量风险管理的方法，如何将3个阶段的工艺验证进行整合，是现在国内很多药企所困惑的。具有敏锐意识的药企已经意识到应尽早地将质量风险管理应用到工艺验证中，提前为中国GMP附录《确认和验证》的实施做好准备。

质量风险管理应围绕患者安全及产品质量这个核心，为获取整个产品生命周期内的工艺知识及理解提供了有力工具。通过系统、科学、有效地实施质量风险管理，不仅能满足药品管理的相关法规要求，还能够加强工艺的稳定性，生产出可靠的、符合预期质量要求的药品，从而降低潜在的可能对患者造成的用药安全风险。

1 质量风险管理在工艺设计阶段的应用

每个生产工艺都始于研发，应用“质量源于设计”的思想，按照可能出现的风险确定严格的关键质量属性和工艺控制策略。

在第1阶段，对系统或设备进行设计，并且对工艺参数进行测试。工艺开发的目标是确定商业化生产工艺，确保持续生产出安全、有效的产品。工艺设计阶段的主要成果就是为批生产及控制记录和工艺控制提供策略，以确保所生产的产品持续满足质量属性需求。而对于老产品，则只能对它们的生产历史进行考察。

工艺设计的第1步是制定目标药品的质量概况（QTPP）。早期的风险评估有助于定义产品潜在关键质量属性以及这些属性可接受的范围，这些属性提供了工艺设计及优选目标。产品关键属性是一个连续体，并不是一个非是即否的问题。其风险评估分析通常使用“严重性与不确定性”，而不是通常的“严重性与发生可能性”。

以关键质量属性评估为基础，执行有效的开发研究（例如实验设计），可以加深对工艺的理解，并估计工艺失效的可能性。通常情况下是通过设计来除去风险或通过工艺控制来降低风险。以实验为基础，定义关键工艺参数及其范围，以确保关键质量属性保持在合理范围内。然后，利用这些信息来更新风险评估，并最终确定关键质量属性和商业化生产的关键工艺参数。控制策略为确保工艺控制以及每个批次符合这些关键工艺参数和关键质量属性提供了理论基础。

开发通常仅仅是进行小规模的测试，而要想过渡到商业化生产则仍不可预知。对于小规模的研究，应比较原料、成分属性、设备与工艺参数，并可表明商业化产品生产的工艺预期。

故障模式与影响分析（FMEA）、风险评级与筛选、决策树、石川图等风险管理工具对评估风险潜在的不确定性及其对产品质量的影响有一定的作用。故障模式与影响分析可以帮助团队做出理想决策，确定用什么样的控制策略来降低风险，还有助于团队了解可接受的但无法消除的剩余风险。

2 质量风险管理在工艺确认阶段的应用

根据美国食品和药品监督管理局指南，第2阶段工艺确认是对工艺设计进行评价，进而确认工艺是否完善，是否适用于商业生产。在该评价中，质量风险管理具有关键作用，包括2个要素：设施、公用设施以及设备的确认和工艺性能确认，即包含了传统意义的系统和设备的验证以及工艺验证。

第2个阶段已经充分体现了系统和设备是成功实施工艺验证的基础。工艺的稳定可靠离不开设备的稳定和可靠。在执行公用设施与设备确认期间，质量风险管理可以用来协助区别关键性，并通过消除冗余或非增值测试来实现效率提升。在系统或设备确认期间，测试的范围和程度以及文件应当与风险水平相适应。

目前，很多企业对设备和系统的确认采用的是国际制药工程协会第5卷“调试和确认”的方法。通过简易的风险评估方法，即决策树的方法来判定系统影响性和部件关键性，从而确定该系统或设备的确认的范围和程度。系统影响评估确定系统是否为影响产品质量的直接影响系统，进而对直接影响系统进行确认，而对间接和无影响系统仅进行调试。进一步对直接影响系统进行部件关键性评估，确定哪些是关键的部件和功能，要对这些关键部件和功能在确认过程中进行检查。

美国材料实验协会（ASTM）的第E2500—07以风险为基础的方法为调试与确认活动提供了指南，称之为确证。按照这个指南，从产品质量与患者安全风险方面，来确认确证活动的范围与程度。专家对这些确证活动负责（不只是组织上规定的所有权）。确证活动在系统生命周期初期及更新后进行规定，以确保生产控制的稳定性。此外，确证也真正将调试和确认活动整合到了一起，去掉了冗余的文件和测试项目，提高了确认和验证的效率。

公用设施以及设备确认后，应进行工艺性能确认，即传统的工艺验证。传统使用连续3批进行工艺验证的方法可能不足以探测到意外的工艺变异，需要使用统计学方法来判定所需批数。考虑因素不局限于产量、工艺复杂性、工艺理解水平和类似产品及工艺的经验。

工艺的理解和经验对于决定工艺性能确认的批次非常重要。可将控制策略以及先前的工艺风险评估作为判断工艺性能确认范围和要求批次的输入。对于与第1阶段中相同条件生产的批次，可用于减少工艺性能确认所需批次。统计过程的控制图表及等效性测试可以证明第1阶段与工艺性能确认数据的相似性。

另外，可用定性决策工具判断工艺性能确认的次数。对严重性、发生可能性、可检测性（也称为控制）3个因素进行评价，以确定特定失败模式的相对风险。依据最终风险评级制定不同的统计与取样要求，设置不同的统计学置信度水平。

许多方案都含有“最差情况”（如保留时间、微生物控制）以了解更多工艺限制，这样可以通过实施正确的控制来更好地预测和减少风险。与常规的商业化生产相比，工艺性能确认将需要更多的取样和额外的检测。验证时要充分考虑工艺变异性，如新的复杂的放大单元操作、原料变异性、设备与设施使用年限、操作人员商业生产经验水平、临床生产经验、控制策略耐用性等。

3 质量风险管理在持续工艺确证阶段的应用

产品生命周期的最长阶段通常是商业化生产阶段。持续工艺确证是在商品化生产期间持续保证工艺处于受控状态（已验证状态）。一旦工艺通过工艺确认，应建立一个持续和不断发展的确认程序来收集并分析与产品质量相关的产品以及工艺数据。通过对数据进行分析，以核实质量属性在整个工艺中是受控的。

工艺控制的基础是识别变量的来源并对此变量进行控制，了解该变量的影响，然后用与其呈现的风险相称的方式来控制这个变量。统计工具，诸如统计过程控制（SPC）、控制图以及多变量分析等，可以用于评估这种工艺变量，监测工艺性能。工艺确认完成后，在对统计的显著变量进行估算前，应加强对工艺参数和质量属性的测试以及取样。统计技术也用于辨识趋势限度、警报限度、行动限度以及不合格限度，但应当以对风险与控制的理解为基础，对这些限度进行识别与评估。

在FDA新工艺验证指南出现之前，工艺评价通常仅仅限于年度产品评审（美国）或产品质量评审（欧盟）中。此外，根据组织的特殊需要、风险阈值及药政要求（如至少每年进行灭菌工艺重新确认），应定期评估设备、公用设施以及其他工艺系统。由于工艺变更、关键性以及一个公司对风险的承受性不同，评估的时间间隔以及程度（也称为重新确认或重新验证评估）与其他系统各不相同。而持续工艺确认应能在产生变异之前，对已经建立的工艺参数和质量属性进行持续地监测和取样。产品质量评价应更为频繁，并及时通过评价对工艺进行调整。

工艺分析技术系统通过附加控制、反应及时、提高可探测性、加强理解、增加信息（如关键质量属性的辨识、测量、控制）来降低产品质量风险，这些功能将有助于风险评估决策。它是通过改变输入而保证输出的稳定性。工艺分析技术可以有效地对工艺验证活动进行支持，但应正确地设计、使用，且对工艺分析技术的检测、测量以及控制环路系统进行验证。

持续工艺验证应当在产品生命周期内，按照控制策略的要求，连续监测关键工艺参数以及关键质量属性，但是，工艺监控的目的是为了确保工艺在已验证状态下运行，且不仅仅依靠对工艺参数与属性的监测。工艺风险评估及工艺能力数据对决定监测范围与频率非常重要，如对产品质量影响大的高风险参数与其他参数相比，可进行更频繁的工艺监控。监测活动还包括设施及设备控制、生产环境和关键公用设施控制。工艺监控还应包括辨识不良趋势、加强工艺了解及支持工艺改进等。

工艺验证应当用第3阶段所收集到的数据来改进和优化工艺，但要保证设计空间的有效性。一旦批准，应用所获得的知识来更新风险评估以及控制策略。

系统性能总是会有所变化，但生产的整体目标应当是追求卓越。将风险评估及风险评审整合到一个公司的质量体系、业务流程中，无论是以事件，还是以计划为基础，都将有助于实现卓越的生产目标。