原发性肝癌行TACE术后对乙型肝炎病毒影响

尹芝兰，肖恩华

·综述General review·

原发性肝癌行TACE术后对乙型肝炎病毒影响

尹芝兰，肖恩华

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，具有早期症状不明显、发展速度快、预后差等特点。患者有临床症状时大多已属中、晚期，临床中，经导管动脉化疗栓塞术（TACE）是对失去手术机会的中晚期肝癌患者的首选方法之一。对乙型肝炎病毒（HBV）感染相关的原发性肝癌患者，TACE术是否能引起HBV激活，国内外学者对此的相关报道并未统一，本文就乙型肝炎相关性肝癌TACE术后对HBV激活影响的研究作一综述。

肝细胞癌；经导管动脉化疗栓塞术；乙型肝炎病毒

原发性肝癌早期症状不明显，患者就诊时大多已属中、晚期，失去了根治切除机会。临床中，失去手术机会的肝癌患者大多采用非根治性疗法，其中TACE术是对中晚期肝癌首选疗法之一，尤其对原发性肝癌伴随乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者。研究认为，术前高血清HBVDNA载量明显降低患者TACE术后生存期，且肿瘤的复发与术前HBVDNA含量有显著相关性［1］，是影响原发性肝癌行TACE术后生存期的独立危险因素，流行病学研究发现术前高血清HBVDNA载量不是通过病毒再激活导致TACE术后生存期的降低，而是通过加速肿瘤的复发从而导致肝功能衰竭，对此的相关机制仍不很明确。因此对患者监测HBVDNA含量不仅能评估患者预后，更能通过调整治疗方案，提高患者生存率。

1 原发性肝癌与HBV的关系

HBV通过反转录DNA复制。基因编码区包括S、C、P及X 4个区域，与原发性肝癌密切相关的编码基因为HBV-X区。X蛋白对病毒复制十分重要，还与肝癌的发生有关；Beasley等［2］在抽样调查中发现，HBV携带者与非HBV携带者患肝癌的相对风险度约为223倍，从流行病学角度证实了HBV是原发性肝癌的一个主要病因。对HBV感染人群进行一项前瞻性队列研究证实，血清HBV DNA水平的持续升高是发生原发性肝癌的独立危险因素［3］。HBV导致原发性肝癌的具体机制仍不是很明确，有学者认为在原发性肝癌进展中HBV的HBV-X区促进miRNA-21表达［4］，在原发性肝癌中，miRNA-21水平是一个有效的生化标记［5］。

2 TACE治疗前后HBV的变化

TACE是对中晚期肝癌患的首选疗法之一，在HBV携带者中，高血清HBV DNA水平是影响TACE术后生存期的独立危险因素，术前高血清HBVDNA载量通过加速肿瘤的复发从而导致肝功能衰竭［1］。对患者监测HBVDNA载量不仅能评估患者预后，更能调整治疗方案，提高患者生存率。行TACE术中本身是否能引起HBV激活，就HBV相关性肝癌TACE术后对HBV激活影响的相关报道，有学者认为术后会激发病毒激活，也有认为TACE与病毒活性无明显相关，也有学者认为术后可以降低病毒复制。

Lao等［6］收集388例HBsAg阳性的肝癌患者，对行TACE术中分为抗病毒联合TACE试验组和TACE对照组，并对TACE组中HBeAg阴性与阳性组进行分析比较，发现HBeAg血清阳性、患者HBV DNA基线水平、肝功能分级是HBV再激活的独立危险因素。因而认为TACE有引起HBV再激活较高的风险，抗病毒治疗能降低病毒激活率，从而减低肝功能衰竭。同样Peng［7］观察43例经TACE治疗的乙肝相关肝癌患者中有4例出现HBV的再激活，并都出现不同程度的肝损伤，分析认为TACE能够激活肝癌患者HBV复制。

Park等［8］进行了一项前瞻性研究，研究共纳入HBV相关的肝癌患者89例，分为TACE治疗组（n= 69）与对照组（n=20），治疗后复查HBV及相关生化检查，分析发现:TACE治疗组3例（4.3%）患者出现HBV再激活；对照组2例（10.0%）患者出现HBV再激活（P=0.334）。故认为TACE术并不是导致HBV DNA激活的危险因子。

Lao［9］等通过回顾分析HBeAg阳性诊断为原发性肝癌患者，通过术前术后测量HBV DNA载量，发现，33例患者出现了HBV激活，而152例患者病毒载量无明显改变，另外有43例患者的病毒载量降低，通过多因素分析，发现性别、HBV基线水平与病毒含量水平相关，患者术后肝功能与病毒载体含量变化成正相关。同样Jing等［10］报道有乙肝相关的162例未行抗乙肝病毒治疗的肝癌患者中，64例患者在TACE治疗后出现不同程度的HBV DNA水平下降。

3 TACE治疗前后HBV的变化机制

TACE治疗后对HBV的影响是多方面的。凡能够损害免疫应答的因素都可能导致HBV再激活。TACE作为一种局部的动脉化疗栓塞术，术中所用的化疗药物远较静脉化疗用药剂量小，它是否足以对机体的免疫造成明显的抑制，破坏机体的相对免疫平衡，从而激活HBV或通过其他机制激活HBV目前仍意见不一。认为术后能激活HBV DNA复制的学者认为，TACE作为一种化疗，对机体仍有免疫抑制作用，Lao等［9］分析引起HBV DNA激活的可能原因是化疗药物的使用，TACE后病毒激活的比例明显低于Yeo等［11］研究中行全身化疗药物抗肿瘤治疗的比例。也进一步证实了化疗药物浓度不同可能导致不同比例的病毒激活。Lao［9］也认为TACE治疗可减轻肿瘤负荷，改善肿瘤免疫抑制，从而有利于HBV的清除，肿瘤坏死后会引起肝内局部微环境及机体免疫系统的改变，不利于HBV的复制，肝癌患者TACE治疗后，栓塞了肿瘤血管，肿瘤细胞发生变性、坏死，达到了减瘤治疗效果，使肿瘤抗原及肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子减少，减轻了对T淋巴细胞的抑制作用，机体的细胞免疫功能可能恢复［12］，所以TACE术后，患者HBVDNA含量可以不同程度的降低。但是大部分中晚期患者，存在血管受压移位及迂曲、变异、很难做到肝段及主要载瘤动脉的栓塞，因此，栓塞的同时，部分正常肝组织也受到损伤，认为TACE对机体免疫功能的影响主要是栓塞范围过大［13］，造成正常肝组织的损失，因此TACE术后，病毒含量并不因肿瘤的部分坏死而降低。

4 应对措施

尽管TACE术本身能否引起HBV激活尚无一致观点，但HBV的激活可能导致不同程度的肝功能损害，严重者可导致肝衰竭死亡。有学者认为术前HBV DNA阳性是术后激发的独立危险因素，术前预防性应用抗病毒药物能促进HBV DNA阴转，减轻肝损伤，提高TACE术后肝功能恢复，因此应用抗病毒药物联合TACE治疗乙型肝炎后肝硬化合并HCC的患者，可抑制HBV复制，保护患者肝功能，提高患者生存率［14-15］。也有认为HBeAg阴性的变异种易导致术后病毒的激活，且术前1周合理的抗病毒治疗能显著降低术后病毒激活率而导致的肝功能恶化［6］。有些TACE术前不常规预防性应用抗病毒药物，术后监测HBV DNA载量，当监测HBVDNA激活后，及时用抗病毒药物治疗，能治愈因HBV DNA激活而导致的肝功能损害，且认为术后通过监测总胆红素含量来对HBV DNA的载量有一定的预测价值［16］。根据我国国情，目前我国大多数专家支持对于HBV相关的原发性肝癌患者，通过检测HBV DNA载量，HBV DNA阳性患者可以考虑常规应用抗病毒药物，HBV DNA阴性患者接受TACE术后密切监测HBV DNA的载量，当发现病毒再激活时，及时应该抗病毒药物可显著改善肝功能，提高患者生存率［17］。

目前对TACE术后HBV DNA升高的高风险因子的看法仍不一致，研究大多数为回顾性研究且样本量较低，缺乏可比性强的前瞻性研究，大多数研究资料并未对TACE引起HBV-DNA升高的可能机理进行相关研究证实。TACE术后对HBV DNA激活的危险因子、监测激活的预测指标，激活的时间范围等相关指标并不一致，可能原因是研究者根据研究目的、设计不同，在选择研究对象时有不同的偏好，导致研究结果存在差异。

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The influence of TACE for primary hepatocellular carcinoma on hepatitis B virus

YIN Zhi-lan， XIAO En-hua.Department of Radiology，the Second Xiangya Hospital，Zhongnan University，Changsha，Hunan Province 410011，China

XIAO En-hua，E-mail:cjr.xiaoenhua@vip.163.com

Primary hepatocellular carcinoma（HCC）has been one of the most common malignant tumors in China.At its early stage HCC shows no obvious clinical symptoms or signs，nevertheless，the disease is rapidly progressive usually with a poor prognosis.Inmost cases，the disease is fairly far advanced once the patient develops symptoms.Clinically，transcatheter arterial chemoembolization（TACE）has been one of the treatments of first choice for patientswith advanced HCC who have lost the opportunity of radical surgery.The occurrence of HCC is somewhat related to the infection of hepatitis B virus（HBV）.W ith respect to whether or not HBV can be reactivated after TACE，the research workers，both athome and abroad，have different point of views.This paper aims to make a brief review about the influence of TACE on the reactivation of HBV in patientswith HBV-related HCC.（JIntervent Radiol，2014，23:1114-1116）

hepatocellular carcinoma；transcatheter arterial chemoembolization；hepatitis B virus

R735.7

A

1008-794X（2014）-12-1114-03

2014-04-07）

（本文编辑:俞瑞纲）

10.3969／j.issn.1008-794X.2014.12.024

410011长沙中南大学湘雅二医院放射科

肖恩华E-mail:cjr.xiaoenhua@vip.163.cn