胆胰转流术改善2型糖尿病的研究进展

冯 苏，贾高磊，王小凯，田志龙

(徐州市中心医院普外科，江苏徐州221009)

我国糖尿病患者人数已达9 200百万以上，已成为仅次于印度的世界第2位糖尿病大国［1］。2型糖尿病是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢疾病群，高血糖是由于胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用缺陷而引起。目前主要是药物控制血糖水平，由于药物需要长期使用，患者的依从性并不是很理想，导致血糖的控制波动较大，并不能很好的控制糖尿病。外科的胰腺和胰岛细胞移植要求较高的条件，其手术技术还未成熟。然而近来的外科手术治疗肥胖的观察发现胆胰转流术(biliopancreatic diversion，BPD)可以有效控制肥胖患者伴随的2型糖尿病，并且在体质量恢复后依然有很好的控制效果［2］。本文就BPD改善糖尿病的研究做一综述。

1 BPD的演变

BPD概念的提出以及BPD安全性和有效性的证实归功于意大利人Scopinaro领导的医疗小组。经过反复的实验，该手术已得到明显的改进，目前方法包括部分水平胃切除以适当限制食物摄入、关闭十二指肠残端将整个肠道分为两部分，在距离回盲瓣250 cm切断回肠，将近端长的十二指肠胆胰段、空肠和近端回肠重新以端侧方式吻合到末端回肠50 cm处形成短的50 cm公用肠道，这样可建立长200 cm的Roux-en-Y胃空肠吻合。

另一个是Picard Marceau医疗小组提出，即保留幽门，于十二指肠一、二段交界后方胆总管走行处的近端横断十二指肠，将十二指肠第一部分保留在功能性肠段上，同时进行胃底、体和胃窦大弯侧60%以上的袖状胃切除以减少胃容积，使用了一段更长的公用肠道(100 cm)有利于蛋白质的吸收。近几年部分BPD可以在腹腔镜下实施，并且可以减少手术后疼痛，功能恢复提前，住院时间缩短，强有力的减少了切口疝的发生［3］。

动物研究上BPD得到进一步的改进，在胆肠汇合点处肠管的近端0.5 cm处横断十二指肠，远端封闭;胆肠汇合点远端0.5 cm处横断十二指肠，将近端十二指肠与远端十二指肠吻合，并将胆肠汇合点1 cm肠管与距Treitz韧带20 cm处肠管行端侧吻合，运用在非肥胖型2型糖尿病模型鼠(Goto-Kakizaki，GK 大鼠)上降低了随机血糖［4］。

2 BPD降低血糖的有效性

起初是在肥胖患者做完BPD后偶然发现，伴随2型糖尿病的患者血糖恢复了正常，并且可以摆脱药物的依赖。当时对这一现象做了系统的研究，通过14年的随访资料显示，除了体质量减轻外，血糖、胰岛素以及糖化血红蛋白水平长期在正常的水平。回顾性研究表明，相当一部分合并2型糖尿病的患者血糖得到了有效控制，并且摆脱了药物依赖，而且长期的观察表明，BPD可以有效的减少糖尿病的并发症［5］。手术对非肥胖症的2型糖尿病患者同样有效，有报道1例体质量正常的患糖尿病的年轻妇女因乳糜血症做 BPD手术，术后患者饮食未受控制，但血糖和血胰岛素水平却长期保持正常。相关研究报道了10名非肥胖症2型糖尿病患者中9名在BPD术后得以缓解。GK大鼠(广泛用于非肥胖2型糖尿病研究的动物模型)的研究显示胃旁路术在保留全胃的情况下依然可以降低血糖，术后大鼠体质量与对照组无差异，血糖改善程度明显优于饮食限制和药物干预组。单纯的BPD也能有效降低GK大鼠的随机血糖，提示外科手术在治疗2型糖尿病中胆胰液的转流起到了很大的作用。

3 可能的作用机制

BPD对肥胖症伴发糖尿病的治疗是确切的，简化的BPD也能改善血糖，但是其确切的机制仍不明确。诸多研究提出的原因可能与以下提到的内容有关。

3.1 体质量下降

不论是胃旁路术还是BPD起初都是以降低体质量为目的的，因此先前认为体质量的减轻被作为降血糖的重要因素。但是后来的相关研究提示血糖和胰岛素的改善早于体质量的下降，动物实验也支持血糖下降与体质量的下降没有直接的关系，提示2型糖尿病的血糖降低可能是手术的直接原因，体质量的作用可能是有限的［6-8］。

3.2 胃肠激素改变

BPD中食物不经过十二指肠和空肠，食物过早的到达末端回肠，食物与胆胰液的混合推迟到回肠。目前的研究表明十二指肠和空肠上端分泌抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide.GIP)，末端回肠分泌胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)。GLP-1可以降低2型糖尿病患者餐后血糖，临床上通过降低二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)活性升高GLP-1可以有效改善血糖水平［9］。BPD旷置了全部的十二指肠和大部分上端小肠，目前的肠-胰岛轴学说认为，2型糖尿病患者GIP升高刺激了胰岛素的异常分泌，最终导致胰岛素抵抗［10］。

旷置的肠管减弱了GIP的分泌，下降的GIP增强了胰岛素的敏感性。BPD术后的GIP水平下降目前认为是食物对十二指肠及上端小肠的刺激减弱。然而2型糖尿病患者使用外源性的GIP未能降低血糖，原因尚不清楚。GLP-1以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素(glucagon)，从而降低血糖［11］。正常人在进餐后，肠促胰素开始分泌，进而促进胰岛素分泌，以减少餐后血糖的波动。但对于2型糖尿病患者，其“肠促胰素效应”受损，主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减小，但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损，因此促进GLP-1的分泌可以作为2型糖尿病治疗的一个重要靶点。食物的提早进入末端回肠是刺激GLP-1分泌的主要因素，其外科手术的降糖机制可能与此有关［12］。

此外GLP能促进糖原合成及脂肪分解，抑制胃的排空，抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛素的基因表达和胰岛素前体的合成，促进β细胞增生与抑制其凋亡。另外，近年来发现还有一些激素，例如Ghrelin、PYY和瘦素、胰岛素样生长因子等，与外科手术血糖恢复相关［13］。

3.3 β细胞的改善

BPD治疗伴随2型糖尿病的肥胖患者，可以停掉药物长期控制血糖，不但伴随体质量的下降，而且胰岛β细胞也得到明显的改善，是血糖下降的原因之一［14］。此外若干观察研究提出胰岛细胞的功能改善在手术改善血糖中起到了重要的作用。

术后的饮食减少，体质量的下降导致了脂肪组织的减少。来源于脂肪组织的细胞因子包括瘦素(1eptin)、脂连素与抵抗素(resistin)。已证实胰岛B细胞上有瘦素受体［15-16］。在正常状态下，脂肪的堆积引起瘦素分泌的增加，抑制了胰岛素的分泌，以减少脂肪的同化作用，从而减少脂肪的储存［17］。在病理状态下，由于某种原因，瘦素受体的敏感性下降，对胰岛素分泌抑制的减轻，使正常的脂肪——胰岛轴的反馈机制被破坏，高胰岛素血症会随之出现。瘦素水平的升高与脂连素水平的降低可以加剧胰岛素抵抗［18］。

BPD术后瘦素水平降低与脂连素水平升高可能参与了维持血糖的长期正常作用，达到长期缓解2型糖尿病的目的。BPD在没有造成大量体质量下降的同时却能改善甚至消除糖尿病。可以看出BPD造成体质量的下降和糖尿病的改善很有可能是两个独立的过程，并且增强了胰岛素敏感性的以及改善GLP-1介导的β细胞功能，β细胞的数量可能增多［19］。

4 结语

总之，BPD控制2型糖尿病的作用在临床上已初现端倪，但确切的机制仍然不明，手术造成部分肠段的旷置以及胆胰液的转流两个过程，都相应的造成了营养物质吸收上的改变，并且相应的改变了胃肠的自然管道，对改变胃肠激素的分泌起到一定的作用，激素之间的相互调节作用此消彼长，但最终的结果体现在糖耐量的改善，正常的血糖水平。BPD后多因素导致了胰岛素的敏感性增强以及胃肠激素的变化，一系列的有益变化可能是多因素共同作用的结果。这给临床工作者在临床治疗2型糖尿病上很大的启示，外科手术影响胃肠激素的机制是什么，还存在哪些激素在起着调节作用?除此之外是否还存在其他可能的机制，最终明确其机制还有赖于临床和动物实验进一步对2型糖尿病的研究。

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