航空生理环境对肝胆系统功能影响的研究进展

孔亚林，张洪义

1解放军医学院，北京 100853；2空军总医院，北京 100142

航空生理环境对肝胆系统功能影响的研究进展

孔亚林1,2，张洪义2

1解放军医学院，北京 100853；2空军总医院，北京 100142

随着高性能战机的装备使用，飞行人员所处的航空生理环境也发生相应的变化。肝胆系统的解剖生理特点决定了其容易受到低压、低氧、加速度飞行等航空生理环境的影响。近年来国内外对航空生理环境影响飞行人员肝胆系统生理功能，进而导致肝胆系统相关疾病的机制研究已取得一定进展，本文就此作一综述。

航空生理学；肝胆系统功能异常；低氧；正加速度；热应激

进入21世纪以来，随着高性能战机的装备使用，高+Gz的过载值、短距起降、超音速远程巡航作战能力和“隐身”能力成为各国空军的发展目标，也导致飞行人员所处的航空生理环境发生相应的变化。近年来，肝血管瘤、脂肪肝、肝纤维化、胆囊息肉、胆囊结石、肝内外胆管结石等肝胆系统疾病在飞行人员中的发病率和检出率都呈明显上升趋势。印度空军2010年对空勤人员的大样本(n=233 9)流行病学调查结果显示，腹部超声对肝胆系统异常的检出率高达4.13%，其中71%的异常人员需要接受药物治疗或外科手术治疗[1]。在西方发达国家空军的相关报道中，肝胆系统疾病在飞行人员常见疾病调查中已居于第3位，其导致的飞行失能事件也呈明显上升趋势，尤其是在飞行时间＞1 500 h的飞行人员中更为显著[2-3]。我国空军飞行人员2012年度体检病症分析显示，肝胆系统疾病的检出率高达16.5%，因为肝胆系统疾病导致飞行结论暂不合格的比例为31.2%，与既往资料比较，肝胆系统疾病增长迅速且有明显的低龄化发病趋势[4]。

肝胆系统的解剖生理特点决定了其容易受到低压、低氧、加速度飞行等航空生理环境的影响，近年来国内外对航空生理环境影响飞行人员肝胆系统生理功能，进而导致肝胆系统相关疾病的机制研究已取得一定进展，本文就此作一综述。

1 低压低氧环境对肝胆系统的影响

航空气体环境的危害来自低氧分压和压力降低或骤然变化，国内外学者侧重研究暴发性或慢性缺氧时体内氧分压动态变化过程和机体的生理变化，以及高空减压病对机体内环境的影响等[5]。

1.1 对肝胆组织超微结构和细胞形态的影响 程楠等[6]研究发现急性缺氧可导致大鼠肝细胞超微结构发生改变，主要表现为核膜不清，胞质中线粒体及内质网排列紊乱，数量减少，并有空白区和胞膜不清。Feng等[7]进一步证实了慢性缺氧性肝组织改变，发现缺氧导致的肝组织脂肪变性由汇管区逐渐向小叶内扩散，表现为肝细胞肿胀、微血管脂肪变性、炎性细胞浸润和门静脉区胶原纤维增生，同时肝窦状隙和窦周间隙扩大，导致窦内皮细胞坏死，合并Kupffer细胞增生和胶原纤维广泛增生。El-Sokkary等[8]发现，缺氧主要通过脂质过氧化反应来诱导肝组织超微结构和细胞形态学改变，包括肝细胞坏死、微静脉扩张充血、炎性细胞浸润、细胞核浓缩和异色化以及线粒体变性等。国内外多组文献证实肝内胆管内皮细胞对低压缺氧似乎更为敏感，模拟生理性缺氧实验发现，缺氧早期胆管内皮细胞即通过肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)的表达激活半胱氨酸蛋白水解酶(Caspase)3和8，介导细胞凋亡的发生，而缺氧早期肝细胞通过缺氧诱导因子1α(HIF-1α)激活MEK/ERK蛋白激酶途径产生适应性反应，可以减少疏水性胆盐的摄取和缓解细胞凋亡的发生[9-10]。

1.2 对肝组织内微量元素含量的影响 低压缺氧应激状态可使机体内环境发生变化，涉及到能量代谢和酶活性的变化，从而对组织内的微量元素产生影响[11]。贾镭等[12]对急性低压缺氧小鼠微量元素的检测发现，肝组织内锌、铜、铁的含量也显著降低。金连海等[13]利用原子吸收法检测慢性低压缺氧大鼠肝组织中铁、镍和锰的含量，结果显示铁、镍含量明显降低，而锰含量明显升高。铁是构成体内携氧物质血红蛋白的重要成分，同时也是体内能量和物质代谢过程中呼吸链酶的重要组成成分。研究证实，10%正常气压氧环境早期即可出现肝组织内Fe含量降低，早于肝组织中锌、铜、镍和锰的变化，且脑组织内环境中铁稳态的维持依赖于肝组织中铁的降低[14]。铜是呼吸色素酶的重要组成成分，在能量代谢中起重要作用，镍参与刺激生血功能的作用，能促进红细胞再生，在人体内缺铜时，镍可使红细胞、白细胞及血红蛋白的生成增多[15]。锌和锰均参与多种酶的合成与激活，促进细胞内脂肪氧化，减少肝内脂肪含量，激活多糖聚合酶，加快蛋白质和维生素C、B合成，催化造血功能，Mn还是超氧化物歧化酶(SOD)的主要成分之一，参与催化超氧化阴离子自由基的歧化反应，消除自由基，对机体起保护作用[16]。低压缺氧通过诱导肝组织红细胞生成素(EPO)及其调控蛋白低氧诱导因子1α(HIF-1α)表达增加，促使原始血细胞加速发育成熟，促进血红蛋白合成和骨髓内的网织红细胞及红细胞释放，增强血液携氧的能力，提高血氧含量和容量。同时机体为了增强氧的传递和呼吸代偿，各组织细胞内酶的合成及消耗增多，使肝组织内微量元素重新分布于外周组织细胞中，从而使肝组织中铁、铜、锌、镍的含量降低，以供给其他主要脏器细胞能量代谢呼吸酶的合成[17-18]。因此，肝组织通过调节微量元素的分布使机体适应低氧应激的同时，自身又易于受到低压缺氧的影响，并导致相应超微结构的改变。

1.3 对细胞代谢的影响 1)对氧代谢的影响。正常氧分压下肝代谢随肝窦内氧分压梯度变化表现出区带性差异，缺氧使这种差异性表现的更为突出，此时中央静脉周围区肝细胞无氧酵解活跃，这种低氧适应能力主要是通过增加线粒体在低氧状态下的代谢实现的[19]。缺氧时间较长或氧分压较低、超出了肝细胞的低氧耐受能力时，肝细胞就会出现低氧损害性变化。线粒体是缺氧损害的靶标，缺氧主要中断线粒体呼吸链的递氢环节，导致线粒体的供能障碍来损伤细胞，当肝细胞内的氧分压＜13 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)时，线粒体出现外用氧障碍，＜1 mmHg时出现内用氧障碍，当线粒体缺氧损伤后，就会发生ATP的减少和耗尽、氧自由基大量形成、细胞骨架构型改变、钙稳态紊乱或膜通透性增加等一系列损伤变化，最终导致肝细胞死亡[20]。线粒体是肝脂肪酸β氧化、ATP形成及活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)形成的主要部位，所以也是氧应激和ROS产生的最大来源，当ROS的生成超过了机体的抗氧化能力时即导致肝发生脂质过氧化[21]。

2)对糖代谢的影响。肝是体内糖代谢的重要器官，肝细胞通过糖原分解/合成和糖异生在维持血糖稳定中起着直接而重要的作用，肝内糖代谢主要受氧供调节，氧浓度必须＞2%才发生糖摄取，＞4%才能保持稳定并进行糖合成，门脉周围细胞只有氧浓度＞6%时才有净糖的输出和净乳酸摄取，因此肝糖代谢对微环境低氧变化敏感[22]。研究发现，门脉周围氧张力约65 mmHg，肝静脉区周围氧张力降到35 mmHg，这种氧梯度是肝内糖代谢酶分区表达的主要调节剂，而低氧信号调节肝葡萄糖的代谢主要通过HIF-1和葡萄糖反应元件途径，低氧时磷酸烯醇丙酮酸(PEP-CK)启动子活性较常氧时增加4倍多，这一作用是通过HIF-1直接结合到磷酸烯醇丙酮酸促进子的位点并与其形成活性复合物，激活PEP-CK转录，维甲酸信号募集HIF-1与PEPCK启动子结合，增加糖酵解酶转录与表达，从而增加肝葡萄糖输出[23]。有学者提出，肝糖代谢对低氧的适应性变化可以同时引起肝细胞的慢性损害。Wood等[24]发现，缺氧可以引起肝葡萄糖转运体1 (glucose transporters1，GLUT1)表达升高，GLUT1摄入的葡萄糖能通过己糖胺通路代谢，生成终末产物二磷酸尿嘧啶N-乙酰葡萄糖胺，在此代谢过程中产生的丙二醛可以抑制谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione pemxidase，GSH-PX)活性，导致大鼠肝抗氧化能力的下降和脂质过氧化物的沉积，并激活核因子-κB，导致活性氧的蓄积，进而激活炎症转录因子核因子-κB，造成肝损害。

3)对脂质代谢的影响。程文会等[25]利用37℃含1% O2、5% CO2，94% N2饱和湿度的三气培养箱成功地建立了低氧诱导的肝细胞脂肪变性模型，表明低氧是引起肝细胞脂质沉积的独立危险因素。研究发现，HIF-1和HIF-2是氧敏感性的异二聚体转录因子，是细胞适应低氧、调节氧稳态的核心调节因子，低氧时HIF-2α亚基迅速聚集于核内，与HIF-lβ结合，在共激活因子P300/CBP等的参与下，与靶基因缺氧反应元件(hypoxia response element，HRE)相结合，上调HIF-2α表达，作用于脂肪分化相关蛋白(adipose differentiation-related protein，ADRP)，促进长链脂肪酸的摄取，使TG合成增多，促使脂质聚集增多和脂滴形成，导致细胞脂肪变性[26]。

1.4 诱导组织纤维化和胆汁淤积 肝纤维化实质是细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的过度沉积，肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSC)的活化是纤维化形成的核心环节。研究发现，低压缺氧通过诱导肝组织内HIF-1α和TGF-β1表达介导细胞内外信号传导通路，促使HSC活化，并启动邻近细胞(如肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞、血小板等)进行旁分泌作用参与维持HSC的活化状态，使其分泌Ⅰ型胶原，增加ECM沉积，促进肝纤维化发展[27-29]。Toki等[30]建立的胆道系统和肝组织低氧损伤动物模型发现，肝内胆管上皮细胞明显增生并合并明显纤维化形成，部分动物出现近肝门部肝外胆管囊肿形成，电镜下可见广泛肝内胆管胆汁淤积表现，肝功能检验表现为程度不等的梗阻性黄疸。Edom等[31]进一步研究发现，肝纤维化加重肝内缺氧，导致肝内胆管系统表达血管内皮生长因子及其R1、R2受体增加，两者相互作用激活CK7介导信号传导途径，诱导胆管细胞增生和胆管内层增厚，产生胆汁代谢障碍。

2 正加速度过载对肝胆系统的影响

飞行员在作各种特技动作和机动飞行时，都会受到相当大的足-头向的持续性加速度(+Gz)，造成机体的血液和体液沿着惯性力方向转移和重新分配，组织器官发生变形、移位，即机体受到机械性向下牵拉的作用，产生血流动力学改变，造成重力负荷应激。

2.1 对肝胆系统的损伤 马良等[32]建立持续性高正加速度重复作用导致的大鼠损伤自然修复模型发现，+10 Gz每日暴露30 s、连续1周即可产生电镜下肝组织结构改变，连续2周即可出现光镜下肝结构损伤。费军等[33]利用多层螺旋CT分析高+Gz暴露动物的肝局灶性出血原因认为，过载时机体为仰卧位，胸-背方向上有一定的高度差，在+Gz作用下，肝存在一个向背部移动的力量，而韧带位置相对固定，因此肝韧带附着处产生一定的张力，如果局部存在一些基础病变(囊肿、血管瘤等)，使肝局部结构不完整，容易出现肝组织的损伤，表现为肝局部密度减低，如果损伤不严重，停止+Gz暴露1周后肝基本能恢复正常。肝脏具有双重的血液供应，即肝固有动脉和门静脉，这与腹腔内其他器官不同。肝的血液供应1/4来自肝动脉，主要供给肝所需要的氧，其血流量占肝全部血流量的20% ～ 30%；另3/4来自门静脉，其血液富含来自消化道及胰腺的营养物质，是肝的功能血管。肝动脉和门静脉经肝门入肝后即反复分支，分别成为小叶间动脉和小叶间静脉，动脉血和静脉血在肝窦内混合经肝窦与肝细胞进行物质交换后即汇入中央静脉。由于正加速度暴露导致血液向下端肢体和胃肠道分布、回心血量减少，因此有学者推测+Gz暴露可以导致肝动脉和门静脉向肝和胆道系统供血明显减少，通过诱导肝内微循环损害导致肝胆系统继发性损伤[34]。

2.2 对胃肠激素分泌的影响 国内外多组文献证实，+Gz可以促进胃肠道组织生长抑素(somatostatin，SS)含量显著增高，其机制包括：1)+Gz暴露对机体来说是应激性刺激，通过自主神经系统特别是迷走神经的作用，促进胃肠肽类激素合成增加； 2)+Gz暴露对血流动力学产生影响，使胃肠黏膜淤血、局部组织缺血缺氧，缺氧抑制大鼠胃排空及胃酸分泌，反馈性刺激胃泌素高分泌，使局部组织生长抑素含量升高，以对抗高胃泌素血症、高胃酸对消化道黏膜自身的侵袭作用，是一种保护性反应； 3)缺氧可引起胃肠黏膜组织代谢障碍，局部微环境改变，使黏膜内D细胞合成SS增加以降低动脉压，调节血管活性，改善局部微循环[35-37]。SS水平增高，介导的抑制性调节增强，抑制胃动素的释放，并可直接对抗胃动素对胆道平滑肌受体的兴奋作用，从而抑制胆囊及胆道平滑肌收缩，延缓胆汁排泌，诱发胆汁淤滞，导致结石的形成；另外，SS通过调节血管活性肠肽，间接影响胆汁钙的吸收，导致胆汁中钙浓度增高，为胆红素钙复合物形成提供了物质基础[38-39]。Tahan等[40]的研究进一步证实，胃动素及生长抑素调节紊乱，可以导致胆系黏膜上皮细胞功能失调，从而促使了胆汁理化性质的致石改变。

3 高温对肝胆系统的影响

现代军用飞机飞行时热负荷问题比较突出，尤其以低空高速飞行时更为明显。机体在高温环境中暴露可产生热应激反应，并表现为肝胆系统的功能异常。Lam等[41]研究发现，高温环境可以导致肝热应激蛋白HSP70表达升高，提示肝在高温环境下处于代谢应激和应激损伤的状态。李光华等[42]报道，热暴露显著抑制大鼠肝组织节律性基因Per2 mRNA表达水平，参与降低大鼠正常肝组织的代谢水平，其机制可能与热应激相关的神经体液调控机制及信号传导改变有关。Gerhard等[43]研究发现，热应激通过诱导肝组织小G蛋白RhoB的表达抑制肝细胞增殖，并通过上调表皮生长因子受体的表达促进AKT的磷酸化(活化)，活化的AKT可促进肝内胆管上皮细胞增生和抑制成纤维细胞凋亡，可能与肝内胆汁淤积和肝组织纤维化有关。

4 结语

航空生理环境对肝胆系统的影响机制复杂，目前的研究虽然取得了一定进展，但是整体上仍处于起步阶段：一方面，航空生理环境组成因素复杂，各因素对肝胆系统生理功能的作用研究进展不一；另一方面，受制于模拟仪器的限制，缺乏航空生理环境各因素综合作用的仿真研究。这也将是未来研究的发展方向。

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Advances in the effect of aviation physiological environment on the function of hepatobiliary system

KONG Ya-lin1,2, ZHANG Hong-yi2
1Chinese PLA Medical school, Beijing 100853, China;2Chinese PLA Air Force General Hospital, Beijing 100142, China

ZHANG Hong-yi. Email：zhhyiyi1487@163.com

With the equipment of advanced airplanes in Air Forces, aviation physiological environment has changed accordingly. The anatomical physiological characteristics of hepatobiliary system determines that it tends to be infuenced by aviation physiological environment such as hypoxia and acceleration. In recent years, domestic and foreign research has made some progress in studying the mechanism of hepatobiliary dysfunction or disease related to aviation physiology, which are reviewed in this article.

aviation physiology; hepatobiliary dysfunction; hypoxia; +Gz; heat stress

R 333.4

A

2095-5227(2014)07-0766-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.07.034

时间：2014-04-16 15:37

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140416.1537.004.html

2014-03-05

全军十二五科技攻关课题(CKJ12J022)

Supported by the 12th Five Years Programs for Science and Technology Development of Chinese PLA(CKJ12J022)

孔亚林，男，在读博士，主治医师。研究方向：肝胆系统的航空生理研究。Email：kjzygdwk@163.com

张洪义，男，博士，主任医师，博士生导师，主任。Email：zhhyiyi1487@163.com.cn