无效造血与铁过载

王 璐，张 倩，韩 冰

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 血液科， 北京 100730)

短篇综述

无效造血与铁过载

王 璐，张 倩，韩 冰*

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 血液科， 北京 100730)

铁过载是指体内铁负荷过量，可伴或不伴器官功能障碍。在继发性铁过载疾病中，除外输血，一组表现为无效造血的贫血性疾病，即使无输血依赖，也可发生铁过载。目前发现铁调素等分子在铁过载的发生中发挥重要作用。本文参考目前国内外最新研究，主要阐述无效造血导致铁过载的机制及最新进展。

无效造血; 铁过载; 铁调素

铁过载(iron overload)一词用来描述体内铁储存过多，可伴或不伴器官功能障碍。在继发性铁过载中，长期大量输血为最常见的病因。无效造血(ineffective erythropoiesis)是指红系造血祖细胞在分化过程中产生不正常的成熟红细胞的过程。贫血时，人体造血除了利用贮存铁外，需要从饮食中吸收额外的铁。在以无效造血为表现的一亚类贫血性疾病中(包括地中海贫血、骨髓增生异常综合症、铁幼粒细胞性贫血及遗传性球形红细胞性贫血等)，即使无长期大量输血，这些患者的铁吸收量也明显超过造血对铁的需求量，导致过多的铁在非造血组织内沉积。本文参考目前国内外对无效造血及铁过载的研究，主要阐述无效造血导致铁过载的机制及最新进展。

1 铁代谢

健康成年人每天生成2 000亿红细胞，每个红细胞包含30亿个血红蛋白分子。每个血红蛋白分子包含4个血红素分子，每个血红素内包含一个铁分子。为了满足红细胞生成，正常情况下每天需要20 mg铁分子。体内的铁主要有3种来源，包括：饮食中摄入的铁、体内储存的铁以及衰老红细胞破坏循环利用的铁。在健康成年人，衰老红细胞破坏释放的铁基本可满足红细胞生成。因此健康成人每日仅需从饮食中摄入1～2 mg铁。铁在体内的运输主要依靠转铁蛋白(transferrin)，肝脏是储存铁的重要部位。无论是单细胞还是多细胞动物，生理状态下都缺少排泄铁的机制，因此体内铁稳态的维持只能通过调节铁的吸收来完成。血红蛋白生成所消耗的铁是血浆铁供给和需求平衡的首要调节因素[1]。

2 铁过载

循环中的铁需与转铁蛋白结合。当循环中铁负荷过量时，血浆转铁蛋白饱和，会出现非转铁蛋白结合铁(non-transferrin-bound-iron，NTBI)，其中血浆易变池铁(labile plasma iron，LPI)具有氧化还原活性，可以进入心脏、肝脏等器官，参与过氧化物、羟基自由基等的生成，导致脂质过氧化、DNA氧化损伤、DNA双链断裂、基因不稳定，损伤组织细胞，引起皮肤色素沉着、肝纤维化、心力衰竭、内分泌功能紊乱等临床表现[2]。

3 无效造血如何导致铁过载

无效造血包括一组红细胞生成障碍性疾病，这类疾病的共同点是红系造血细胞分化发育产生异常的成熟红细胞，不能发挥正常红细胞携氧等功能，易被破坏、寿命短，导致组织缺氧。肾脏皮质及外髓部的肾小管间质细胞可感知缺氧，分泌促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)刺激骨髓红系增生，这一过程需要大量的铁，因此肠道吸收铁量增加[3]。无效造血时，即使当红细胞生成所需铁量已被满足后，由于缺氧未改善，上述过程不能终止，肠道吸收过多的铁导致铁过载。多种红细胞缺陷性疾病伴无效造血(如β-地中海贫血、骨髓异常增生综合征、铁粒幼细胞性贫血及遗传性球形红细胞症等)均可导致铁过载的发生。

铁调素(hepcidin)是由25个氨基酸构成的多肽，可导致细胞表面铁转运蛋白内化和退化，从而抑制小肠上皮细胞吸收的铁、巨噬细胞破坏红细胞释放的铁及肝细胞储存的铁向血液内的转运，是铁代谢过程非常重要的调控分子[4]。遗传性血色病即由于铁调素途径的基因突变，导致铁调素应答不平衡及对铁吸收抑制反馈的减弱所致。多种遗传性血色病的遗传基础均已被试验证实，近期在SEC23B基因发现的两个致病突变，可能填补了东亚人种在基因突变方面的空白[5]。健康成人血清中铁调素(hepcidin)的浓度变化范围较大。肝脏分泌铁调素受到细胞内外铁浓度以及造血过程对铁需求的调控。目前已在缺铁、β-地中海贫血及幼年型血色病中，发现血清铁调素水平的减低；在炎性反应、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤及肿瘤中，发现血清铁调素水平升高[6-7]。缺氧抑制铁调素的表达。无效造血时，即使造血需求被满足，由于贫血、缺氧刺激因素未得到改善，铁调素表达水平的上升仍受抑制，小肠绒毛细胞表面持续高表达铁转运蛋白，最终导致铁过载[8-9]。

细胞内外铁浓度对铁调素的活性调节作用是通过骨形成蛋白 (bone morphogenic proteins，BMPs)超家族分子及其启动的Smad蛋白依赖的信号级联放大效应来实现的。当无效造血发生时，在转化生长因子β(Transforming Growth Factor，TGF-β)超家族的某些细胞因子调控下，BMP-SMAD激活途径会被下调，这些细胞因子包括生长分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF-15)、扭曲原肠胚形成同源物1(Twisted Gastrulation homolog 1，TWGS1)等。GDF-15是在血细胞分化成熟的后期表达的，与细胞应激或凋亡相关，基因定位于19p12.1-13.1[10]。在体外肝细胞培养中，大剂量的GDF-15(gt;5 ng/mL)可显著抑制铁调素的表达。健康成人血液中GDF-15的平均水平为200～1 150 pg/mL。无效造血时GDF-15水平明显升高，因此称之为铁调素抑制因子。在β-地中海贫血患者体内，GDF-15水平可达到500～25 000 pg/mL[11]。另外，在肿瘤、感染及慢性病性贫血时，GDF-15水平也有不同程度升高。另一种重要的调控分子即TWSG1。TWSG1基因转录生成一种小的、分泌型富含半胱氨酸的蛋白质，干扰BMP与其受体的结合，从而抑制铁调素的表达。目前尚缺乏对TWSG1水平测定的研究。

4 临床应用

β-地中海贫血是无效造血引起铁过载研究的模板，在非输血依赖的患者中已明确检测到血清铁的明显升高，甚至相关临床表现[11-12]。在未进行大量输血的骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)患者中，部分患者甚至在诊断时即发现血清铁升高，提示患者体内存在较活跃的无效造血。其中，RA、RARS亚型患者体内铁调素水平明显低于其他类型的MDS；这部分患者因其预后较好、生存期较长，易长期大量接受输血，也更易出现输血依赖性铁过载[13-15]。如何判断这些患者是否存在铁过载、铁过载是否影响这些患者的预后及生存是非常重要的问题。在低危的MDS患者(IPSS小于1分或WPSS评分为低危)中，血清铁水平高者总体生存期短。一项在西班牙进行的2 000例MDS患者的研究表明，血清铁蛋白(SF)高于1 mg/L或输血依赖的MDS患者，平均生存期短，且转化为急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia，AML)的时间短[1]。因此铁过载会降低MDS患者总体生存率及增加转化为AML的风险、器官损害及感染概率。

这些提示定期检测患者体内的铁负荷非常重要，包括在疾病诊断时及未进行输血治疗时检测患者体内的铁负荷水平，可有助于间接评价患者体内无效造血活动的活跃程度，有助于判断预后及及时开始去铁治疗。目前主要可通过检测血清铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度及MRI检测肝脏铁含量(liver iron content，LIC)等手段来评价体内铁负荷。随着对无效造血与铁过载的研究深入，推测将来可通过检测铁调素水平或GDF15等细胞因子的水平来判断无效造血的严重程度，以提示是否需要关注铁负荷。

对于MDS患者，去铁治疗不仅适用于已经出现铁过载表现的患者，而且使用于低危的可能长期接受输血治疗的患者。因更易接受较多的输血治疗，更易出现铁过载表现。当SFgt;1 mg/1 h，即需要开始去铁治疗，成功的去铁治疗也可以改善骨髓功能。目前主要有去铁胺、去铁酮及地拉罗司等铁螯合剂来进行药物治疗。已在小鼠模型中证实，用短肽类的铁调素类似物可以有效的控制铁浓度及预防铁过载，但这一治疗在人类中的安全性及有效性尚待研究[7]。

5 结论

无效造血是非输血依赖性继发性铁过载的主要原因。多种贫血性疾病如MDS等均可以无效造血为主要特点。铁调素是体内铁代谢过程的重要调控分子。无效造血主要通过多种机制抑制铁调素的生成，从而增加肠道、巨噬细胞、肝细胞内的铁释放入血。红系造血祖细胞在成熟过程中还可分泌多种细胞因子，干预铁调素作用途径。其中，GDF15是非常重要的、可能在铁调节过程中起重要调控作用的分子，在无效造血的患者体内水平明显升高，且易被检测、水平稳定。目前研究表明，无效造血导致的铁过载与贫血性疾病的预后相关。对有无效造血引起铁过载的高危患者进行去铁治疗是可以增加这类患者的获益的。随着研究的不断深入，期待关于红细胞生成与铁代谢相关的更多机制及深入联系可以得到发现，以指导临床实践。

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Ineffective erythropoiesis and iron overload

WANG Lu, ZHANG Qian, HAN Bing*

(Dept. of Hematology, Peking Union Medical College Hospital, CAMS amp; PUMC, Beijing 100730, China)

Iron overload refers to a condition resulting in increased body iron stores, with or without organ dysfunction. Among the secondary iron overload syndromes, besides blood transfusion dependency, a group of anemias that arise from ineffective erythropoiesis may manifest a feature of iron overload. A group of candidate molecules such as hepcidin are identified to serve as vital “singles” in the process. With the up-to-date research achievements of this field, this review mainly states the mechanism and the latest development that how ineffective erythropoiesis cause tissue iron overload.

ineffective erythropoiesis, iron overload, hepcidin

2013-02-06

2013-05-07

国家自然科学基金(8107040); 卫生公益性行业科研专项经费(201202017)

*通信作者(correspondingauthor)： hanbing_li@sina.com.cn

1001-6325(2014)01-0121-04

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