泻心汤实验研究进展

2014-04-15王安军王兴华

江西中医药大学学报 2014年4期

★ 王安军王兴华

(南京中医药大学江苏南京210023)

泻心汤(又名三黄泻心汤)，见于汉·张仲景的《金匮要略》，由大黄二两，黄连一两，黄芩一两组成，以水三升，煮取一升，顿服之。本方为治疗火热旺盛，迫血妄行而致吐血、衄血之良方。以黄连清泻心胃之火，黄芩清上焦火，除邪以安正，大黄苦寒降泄能引火邪下行而釜底抽薪，更有推陈出新、止血消瘀之功，使血止而不留瘀。后世多沿用之以治疗火热充斥，迫血妄行的吐血、衄血、便血、尿血等多种出血证，以及湿热黄疸、三焦积热、高热烦躁、便秘、疮疡、霍乱等证。因该方组方相对简单，临床上应用相当广泛，已成为中药复方研究中的重点和热点。以其为蓝本开发的中成药有一清系列制剂(包括一清片、一清胶囊、一清颗粒等)及三黄片、三黄胶囊等，已被用于治疗内、外、妇、皮肤、五官等多科疾病［1］。现代药理研究［1］表明，泻心汤具有抗菌、抗细菌内毒素、抗炎、促凝血止血、改善高血脂症、改善血液粘稠度、调节血压、降糖、保护胃黏膜、抗脑缺血再灌注损伤等作用。现将近五年来有关泻心汤的实验研究作如下综述。

1 配伍研究

谭正怀等［2］研究了泻心汤各组分对小鼠的急性毒性作用及相互关系。结果表明，泻心汤中黄连具有一定的急性毒性，黄芩可显著降低黄连的急性毒性，是泻心汤中的主要解毒物质，该方的配伍从某种程度上达到了解毒的目的，具有良好的科学性，其解毒的机制可能与黄连中的生物碱能与黄芩苷或大黄蒽醌生成沉淀有关。辛颖等［3］研究了大鼠灌服三黄泻心汤和单味大黄煎剂后大黄酸的药代动力学特征差异。结果:大鼠灌服三黄泻心汤和单味大黄煎剂后，大黄酸血浆浓度-时间曲线均符合二室模型，三黄泻心汤中大黄酸半衰期(T1/2β)、达峰浓度(Cmax/D)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC/D)值均显著大于单味大黄(P＜0.01，P＜0.05)。说明方剂的药味配伍促进了大黄酸的吸收利用。周昕［4］研究了大黄黄连配伍黄芩前后对常见的病原菌如大肠埃希菌、鸭沙门菌等10种细菌的抗菌作用。结果:黄芩的存在使得对某些特定菌的抗菌作用增强，如对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、卡他布兰汉球菌、鸭沙门菌，黄芩使得整个复方的抗菌能力增强4倍;对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌抗菌力增强2倍。该研究中周氏对复方的制备除浸渍外还加以煎煮，与泻心汤制备基本相同，故对泻心汤之配伍研究有一定参考价值。

2 质量控制研究

耿慧春等［5］研究建立了三黄泻心汤的HPLC指纹图谱，10批样品相似度均大于0.92，以黄芩苷为参照峰，标示出32个共有峰，确认了其中11个活性成分峰，并说明了其药材归属。较好地反映出全方整体成分质与量的分布情况，为三黄泻心汤及其类方的物质基础和配伍、配比规律研究提供了分析方法，为中药复方提供了思路。

秦亚东等［6］考察研究了用合煎、分煎方法制备的泻心汤中游离大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚含量的变化，并比较了其体外抗菌作用，发现与分煎液相比，合煎液中游离蒽醌类成分的含量较高;合煎液对黑曲霉菌抑菌作用强，而对大肠杆菌的抑菌作用分煎液更强，对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌的抑制作用无明显差异。而若以盐酸小檗碱的含量来进行考察，梁光义等［7］的研究则表明合煎样品中盐酸小檗碱含量明显低于分煎样品中的含量;梁婷［8］、蒋品等［9，10］的研究表明分煎配方浸膏样品中盐酸小檗碱的含量远远高于合煎汤剂和合煎浸膏样品中的含量。以泻心汤中盐酸小檗碱含量来评价则提示分煎质量优于合煎，而以游离蒽醌类成分的含量来评价则结果恰恰相反。因此要判断泻心汤分煎样品药效是否比合煎样品的好，仍需进一步通过临床实验才能作出结论。另外，吴明花等［11］研究了传统合煎方式和分煎后按配方混合方式制备中药制剂对其中微量元素含量的影响。结果:在合煎制剂中镉、汞、硒的含量较分煎制剂高，而铅、砷较分煎制剂低。说明不论是分煎与合煎，中药制剂中的微量元素受到的影响各不相同，呈现出不同的变化。

3 药代动力学研究

郭雨依等［12］研究了泻心汤中黄芩苷、大黄酸、盐酸小檗碱在Caco-2细胞单层模型的吸收机制和相互作用。结果表明，泻心汤药效成分在考察的浓度范围内跨细胞转运方式为被动扩散，在转运过程中，药物之间无影响。谭波等［13］研究了大鼠灌服泻心汤及其配伍组方中3种原小檗碱类生物碱(小檗碱、巴马汀、黄连碱)尿排泄动力学的变化。结果表明3种原小檗碱类生物碱具有类似的尿排泄特征，大黄、黄芩和黄连配伍能减少黄连碱的尿排泄量。吴家胜等［14］研究泻心汤中蒽醌类成分在大鼠体内尿排泄动力学规律。结果表明泻心汤中5种蒽醌类成分均可从尿中排泄，尿中排泄量占给药量均＜10%。邓翀等［15］研究表明，口服三黄泻心汤后从血中发现了20个入血成分，其中3个为代谢产物;17个为原型成分。

4 药理作用研究

4.1 抗细菌、细菌内毒素(LPS)作用肖永平等［16］研究了三黄泻心汤与莫西沙星对55株幽门螺杆菌体外联合抗菌效应和临床根除率。结果表明，三黄泻心汤中西医结合根除幽门螺杆菌感染的疗效确切，可作为二线治疗方案。周晓玲等［17］研究了三黄泻心汤对LPS刺激小鼠RAW264.7细胞释放炎性细胞因子的影响。结果:三黄泻心汤及三黄泻心汤有效组分可抑制LPS刺激小鼠RAW264.7细胞释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，并且其影响细胞因子释放作用与细胞毒作用无关。说明三黄泻心汤及其有效组分 B2、B3可抑制 LPS刺激小鼠RAW264.7细胞释放TNF-α。杨娜等［18］等研究了泻心汤有效组分不同配比对内毒素致死小鼠死亡率的影响。该研究将黄芩总黄酮与大黄总游离蒽醌3个配比分别以A1、A2、A3表示(游离蒽醌含量依次减少)，黄芩总黄酮与大黄总结合蒽醌3个配比分别以B1、B2、B3表示(结合蒽醌含量依次减少)。结果表明，A1的配比能明显延长卡介苗粉针(BCG)增敏小鼠受LPS攻击后存活时间，A1、A2、A3都能够降低LPS致小鼠死亡率，其作用强弱为A1＞A2＞A3，即随着游离蒽醌在整个配比中比例的增加，其抗内毒素作用也逐渐增强，但配比是否产生了协同作用还有待于进一步的实验研究。A1的配比能明显延长BCG增敏小鼠受LPS攻击后存活时间，降低死亡率，提示其可能为泻心汤抗内毒素有效组分的最佳配比。

4.2 重型颅脑损伤脑组织、胃粘膜保护作用张光荣等［19，20］分别研究了三黄泻心汤对重型颅脑外伤大鼠损伤区脑皮质核因子(NF-κB)、白细胞介素-6(IL-6)及对重型颅脑损伤大鼠胃组织NF-κB、IL-6表达的影响。结果:1.IL-6、NF-κB 在重型颅脑损伤大鼠各组脑组织中均有表达，24h阳性细胞数达到高峰，72小时开始缓慢下降。与正常对照组比较，模型各组，中药6、24h组大鼠损伤区皮质IL-6、NF-κB的表达含量较正常对照组明显增加(P＜0.05，P＜0.01);与模型72h组比较，中药72h组大鼠损伤区皮质IL-6、NF-κB的表达含量显著降低(P＜0.05)。2.正常对照组大鼠胃黏膜表层上皮结构完整，腺体排列整齐;模型各组大鼠胃黏膜出现缺损，附近血管扩张，炎症细胞浸润，形成表浅糜烂;中药组胃黏膜细胞损伤程度和毛细血管及其周围间质的水肿减轻，以72h组最明显。IL-6，NF-κB在重型颅脑损伤大鼠各组胃组织中均有表达。与正常对照组比较，模型24，72h组大鼠IL-6，NF-κB的表达明显增加(P＜0.01～0.05);与模型24h组比较，中药24h组大鼠胃组织IL-6的表达含量显著降低(P＜0.05);与模型72 h组比较，中药72h组大鼠损伤区皮质IL-6，NF-κB的表达含量显著降低(P＜0.01～0.05)。结论:三黄泻心汤抑制重型颅脑损伤大鼠脑组织NF-κB、IL-6及胃组织NF-κB、IL-6的表达进而抑制炎症反应可能是其脑、急性胃黏膜病变保护作用的机制之一。

4.3 对心血管系统的影响许东元等［21］对三黄泻心汤水提取液舒血管作用机制的研究表明，三黄泻心汤有浓度依赖性的血管舒张作用，此作用即不依赖血管内皮，又和内皮源性的舒张因子NO无关，可能与抑制血管平滑肌细胞内质网储存钙的释放有关。许松日等［22］研究了三黄泻心汤水提取物对NaF诱导的血管平滑肌肌球蛋白结合亚单位(MYPT1)和MLC20磷酸化的影响，探讨了三黄泻心汤的降低血压作用机制。结果:三黄泻心汤水提取物抑制NaF诱导MYPT1和MLC20的磷酸化，但对由phorbol 12，13-dibutyrate诱导的MYPT1磷酸化无影响。结论:三黄泻心汤提取物可抑制由NaF诱导的MYPT1和MLC20的磷酸化水平，通过Rho/Rho激酶信号传导通路发挥作用。

4.4 对血糖、血脂、胰岛素的作用耿慧春等［23］研究三黄泻心汤对实验性糖尿病模型大鼠的血糖、血脂、胰岛素的影响。结果:三黄泻心汤20g·kg-1剂量组可显著降低糖尿病大鼠的血糖(P＜0.01)。4w治疗结束后，高剂量组的血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)显著降低(P＜0.05)，胰岛素水平明显降低，在三黄泻心汤的剂量为20g·kg-1时，其降血糖、降血脂效果同二甲双胍相当(P＞0.05)。结论:三黄泻心汤对高糖高脂饲料+链脲佐菌素所致的糖尿病模型大鼠有显著的降糖、降脂作用。舒华［24］的研究表明，泻心汤能降低 TC、LDL-C，升高HDL-C水平。韩超等［25］研究发现大鼠注射地塞米松(DX)后出现了糖、脂代谢紊乱及高胰岛素血症的胰岛素抵抗(IR)表现。泻心汤能显著降低模型鼠的血糖，改善糖耐量减退;降低血脂、胰岛素水平和胰岛素抵抗指数，提高胰岛素敏感指数。认为泻心汤通过降糖、调脂、提高胰岛素敏感性等多种途径而发挥改善胰岛素抵抗的作用。

5 结语

综合以上文献可知，近年来，学者对泻心汤的药理作用及机制又有了较深入的研究。对泻心汤的配伍、药代动力学及质量控制等方面的研究则是近些年实验研究的新进展，仍有较大研究空间。用单一的成分如盐酸小檗碱或游离蒽醌类成分含量来评价泻心汤的质量优劣还存在一定的局限性。中药的疗效既不是单一活性成分的作用，也不是多种成分活性的简单相加，尤其是中药复方更是如此，单一的活性成分或指标成分难以反映中药所体现的整体疗效。指纹图谱的方法虽然考虑了尽可能多的成分，但成分与药效之间的关联性在现阶段还没有得到有效的表达。中药质量控制还应考虑其中的化学成分是否能够被吸收以及吸收后在体内的变化，应该控制体内发挥疗效的真正效应物质［26］。因此，研究中当更加注重各有效成分之间的相互作用以及成分与药效之间的关联性，以求为泻心汤的临床应用及新药开发提供实验基础及理论指导。

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［3］辛颖，耿慧春，张嵩，等.三黄泻心汤及大黄中大黄酸在大鼠体内的药代动力学［J］.中国实验方剂学杂志，2009(3):56-59.

［4］周昕.从抗菌角度探讨《伤寒论》大黄黄连泻心汤有无黄芩之疑［J］.国医论坛，2008(3):4-4.

［5］耿慧春，辛颖，艾凤伟，等.三黄泻心汤HPLC指纹图谱研究［J］.中草药，2008(4):524-529.

［6］秦亚东，梁光义，席先蓉.泻心汤有效成分的含量测定及其体外抗菌作用研究［J］.现代中药研究与实践，2010，24(2):56-57.

［7］梁光义，高言明，贺祝英，等.三黄泻心汤合煎与分煎样品中盐酸小檗碱含量比较研究［J］.时珍国医国药，2011，22(4):786-787.

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［9］蒋品，高言明，梁光义，等.HPCE内标法测定三黄泻心汤3种制备方式样品中盐酸小檗碱的含量的差异［J］.安徽农业科学，2011，39(26):15 945-15 947.

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