中医药联合FOLFOX4方案治疗结直肠癌的临床研究现状

杨向东 陈琴 巫加

(成都肛肠专科医院 四川成都 610015)

结直肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和病死率一直居高不下。手术是唯一根治的方法。但对于失去手术机会或进展期不能切除及复发转移的患者，化疗却是主要的治疗手段。FOLFOX4是目前公认的标准化疗方案[1]。美国的国立综合癌症网指南(中国版)已经将FOLFOX4方案确定为结直肠癌手术后化疗标准治疗方案中的首选方案，同时推荐12周期的化疗最好在6个月内完成[2]。FOLFOX4方案是以奥沙利铂(L-OHP)、氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸钙(CF)三药联合的化疗方案。虽然化疗效果较以前有显著提高，但仍存在着耐药及毒性反应，影响了化疗的完成率，制约了其疗效。中医药因其独特的辨证施治理论，在配合化疗中显示了极大的优越性。临床研究表明中医药能减轻化疗的不良反应，部分还能增加化疗疗效；术后运用可预防肿瘤复发和转移,提高机体免疫力；对于晚期无法手术的患者，还可以提高其生活质量。现就中医药联合FOLFOX4方案治疗结直肠癌的临床研究现状作一综述。

1 减轻毒副作用，增强疗效

FOLFOX4方案的毒副作用主要由奥沙利铂引起，其不良反应包括消化道反应、骨髓抑制、神经毒性和手足皮肤反应等，为了减轻化疗药带来的毒副作用, 纠正其副作用的西药不断涌现，如贝伐单抗、西妥昔单抗等分子靶向药物, 随着化疗周期的延长，这些药物同样会产生一定的副作用且逐步累积而令患者难以耐受。因此，中医药显示了独特的优势。中药配合化疗可以明显减轻化疗的毒副作用。

赖景春[3]等采用“健脾益气、解毒祛淤法”联合FOLFOX4方案治疗60例晚期结直肠癌患者，结果表明治疗组患者的白细胞和血小板减少程度较轻微，对照组患者的白细胞和血小板减少程度较重，两组比较有显著性差异(P<0.05)；治疗组恶心呕吐的程度也较轻，而对照组恶心呕吐的程度较重，从I级到Ⅳ级均有发生，以中度呕吐为主，并有3 例为难治性呕吐(Ⅳ级)，两组比较有显著性差异(P<0.05)。“健脾益气、解毒祛瘀法”中药组成: 黄芪30 g，太子参15 g，山药15 g，薏苡仁20 g，白术15 g，茯苓15 g，扁豆10 g，白花蛇舌草30 g，半边莲15 g，半枝莲15 g，黄柏15 g，葛根15 g，牡丹皮15 g，丹参10 g。加减:恶心呕吐加姜半夏15 g，旋覆花10 g;腹痛较重加延胡索20 g，乌药15 g;骨髓抑制者加鸡血藤15 g，枸杞子15 g，当归15 g;便血明显加阿胶(烊化，冲服) 10 g，地榆15 g，槐花15 g，三七( 冲服)6 g，蒲黄10 g;大便滑泻加赤石脂30 g，禹余粮10 g。李海金[4]等观察艾迪注射液联合FOLFox4化疗治疗117例晚期大肠癌，治疗组和对照组有效率分别是44.62%、30.77%(P=0.126)，1年生存率分别是53.85%、40.38%P=0.148)，不良反应治疗组明显少于对照组(P<0.05)。胡艳[5]等报道用扶正消癌Ⅰ号方(茯苓10 g,白术10 g,山药10 g,黄芪15 g,太子参15 g,白花蛇舌草30 g,山慈姑15 g,蜈蚣2条等),对FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌能够显著降低毒副反应发生率，具有肯定的减毒增效作用。临床上，也有少数报道中医药配合化疗可以提高疗效。胡英春[6]采用复方苦参注射液联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌40例，治疗组20例患者中1例完全缓解，11例部分缓解，总有效率60%,比对照组(40%)疗效更明显。

随着研究的进一步深入，近年来中医药增效减毒的个体化化疗研究正在成为肿瘤化疗研究的热点, 比较突出的是时辰化疗的应用。时辰化疗与中药择时用药将成为肿瘤中西医结合治疗提供一条切实可行的新途径[7]。

2 提高免疫力

结直肠癌患者的免疫功能都有不同程度的下降，加上手术、化疗的影响，其免疫功能会不断恶化，对预后十分不利。西医一般采用胸腺肽注射液等提高免疫，但效果有限。随着肿瘤分子机理研究的深入，中药制剂对机体免疫调节的作用显示出较强的作用力。

丁蓉[8]等采用康莱特注射液联合FOLFOX4方案治疗20例晚期结直肠癌，结果发现，治疗组淋巴细胞(CD3+)、T辅助、诱导细胞(CD3+CD4+)、NK细胞(CD16+ CD56+)水平较治疗前提高,而单纯化疗组则下降,且两组相比有统计学意义,表明康莱特注射液可提高免疫功能,有效改善患者体力状况。邹劲林[9]等报道对89例Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者采用参芪扶正注射液联合FOLFOX4治疗，治疗后第7 d，联合治疗组对CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK、IgG、IgA 和Ig 高于单纯化疗组，但是对CD8+无明显作用。联合治疗组免疫球蛋白明显高于单纯化疗组。陈娟[10]等采用健脾益气养血方配合FOLFOX4治疗40例结直肠癌术后患者，治疗组在细胞免疫、体液免疫方面均显著提高，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞活性均高于对照组，组间差异显著(P<0.05)。在体液免疫方面取得了相似的结果,该研究得出健脾益气养血方可提高肠癌术后患者的免疫功能。

3 降低复发和转移

结直肠癌术后的复发和转移一直是比较棘手的问题。近年来报道FOLFOX方案用作结直肠癌术后辅助化疗,使复发和死亡的发生减少23%。而单靠化疗防止复发和转移，其疗效远远不能令人满意。中药配合化疗对于抑制转移有重要意义。

曾冬香[11]等采用中药血管抑制剂人参皂甙Rg3联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌患者35例,总有效率45.7%,高于单纯化疗组的40.6% ,差异有统计学意义,认为人参皂甙Rg3可能通过降低血清VEGF 水平而阻滞肿瘤新生血管生成,从而有效抑制肿瘤生长和转移,发挥抗瘤作用。种道群[12]等采用FOLFOX4方案联合艾迪注射液治疗复发转移性结直肠癌86例,结果表明两组客观疗效无明显差异性，但治疗组毒副反应小。

4 改善生活质量

目前，在追求化疗疗效和提高生存率的同时，兼顾患者的生活质量是当今结直癌内科治疗的共识。应用中医药提高结直肠癌患者的生活质量越来越受到临床医师的重视。生活质量的标准包括食欲、睡眠、体力、精神状况等多个方面。

饶石磊[13]等采用FOLFOX4方案联合消癌平治疗结直肠癌60例，其中两组生活质量变化情况的比较P=0.003<0.05,表明治疗组较对照组生活质量有显著提高。杨立平[14]等采用复方苦参素注射液联合FOLFOX4方案对结直肠癌术后患者行辅助化疗，治疗组26 例患者中体质量增加者达16 例，体质量增加率为61.5%，较对照组的25.0%明显增高(P<0.05)。治疗组患者的生活质量( KPS评分)提高率为65.3%，较对照组的33.3% 亦有显著改善(P<0.05)，特别是对恶心、呕吐、肝功能损害、粒细胞减少等方面具有突出的优势，两组相比具有显著性差异(P<0.05)。钱军[15]等报道用槐耳颗粒联合FOLFOX4方案治疗76例有化疗指征的结直肠癌术后患者，试验组生存质量提高者30例，稳定者6例，降低者2例,其生存质量提高率为78.9%(30/38)；对照组生存质量提高者12例，稳定者16例，降低者10例，其生存质量提高率为31.6%(12/38)。试验组的生存质量提高率明显高于对照组(P<0.05)，提示槐耳颗粒可以提高患者的生存质量。韩惠杰[16]等观察健脾解毒降浊汤联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌47例，得出观察组治疗后KPS分值提高率68.0%，显著高于对照组的31.8%(P<0.05);观察组治疗后体重增加率64.0%，非常显著高于对照组的22.7%(P<0.01)。

综上所述，中医药是祖国医学的宝藏，具有悠久的历史和特色优势，在结直肠癌化疗中发挥的作用越来越重要，其剂型多样，有注射剂，内服汤药，中成药，单药等，满足了治疗的多种需要。治疗的原则都是以扶正固本为主，其中尤重视健脾，以人为本。有些药物和剂型是目前运用较成熟的，已在临床大量开展。FOLFOX4方案是目前临床治疗结直肠癌的一线化疗方案，采用中医药配合其治疗，达到了增效减毒的作用。在增强免疫力，防止复发和转移及提高患者生活质量等方面也显示了极大的优势。但是有必要对中医药发挥疗效的作用机理进行深入的实验研究，继续加强临床的随机对照研究，寻求适宜患者个体化治疗的最佳搭配治疗方案，以便最大程度提高化疗疗效。

[1] De Gramont A, Boni C, Navarro M, et al.Oxalipl at in/ 5FU/LV in adjuvant colon cancer: Updat ed efficacy results of the MOSAIC trail, including survival,with a median follow-up of six years[J].J Clin Oncol,2007,25(l):4007.

[2] 王达,王健,燕彩霞，等.艾迪注射液与FOLFOX4联用方案在结直肠癌根治术后的临床应用[J].现代预防医学,2012,39(15):4006-4008.

[3] 赖景春，彭卫卫，邓江华，等.“健脾益气、解毒祛瘀法”联合FOLFOX4方案治疗晚期大肠癌的临床研究.辽宁中医杂志，2012，39(5)：849-851.

[4] 李海金，董良，符淑媛，等.艾迪注射液联合FOLFOX4化疗治疗晚期大肠癌的临床观察[J].中国中西医结合杂志，2007,27(12):1086-1089.

[5] 胡艳,侯安继,周维,等.扶正消癌Ⅰ号方对FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌减毒增效的临床研究[J].上海中医药杂志,2009,43(2):30-32.

[6] 胡英春.复方苦参注射液联FOLFOX4方案治疗晚期大肠癌的临床观察[J].中国医药指南,2012,10(30):595-596.

[7] 韦劲松,袁颖,黎汉忠,等.健脾扶正汤择时用药联合时辰化疗治疗晚期大肠癌对生活质量的影响[J].中国中西医肿瘤杂志，2011,1(1):206-208.

[8] 丁蓉,霍介格,张玉,等.康莱特注射液联合FOLFOX4方案治疗晚期大肠癌20例[J].世界华人消化杂志，2012，20(29):2851-2854.

[9] 邹劲林,李振东,叶友强，等.参芪扶正注射液联合FOLFOX4对Ⅱ/Ⅲ期大肠癌患者免疫功能和生活质量的影响[J].中国现代应用药学，2012，29(8)：755-758.

[10] 陈娟,徐力,杨兴华，等.健脾益气养血方配合FOLFOX4化疗方案治疗大肠癌术后及对免疫功能的影响[J].陕西中医,2010,31(9)：1107-1109.

[11] 曾冬香,凌扬,杨全良,等.中药血管抑制剂人参皂甙Rg3联合FOLFOX4方案治疗晚期大肠癌的临床研究[J].实用临床医药杂志.2009，13(5)：57-58.

[12] 种道群，任梅，刘霞.FOLFOX4方案联合艾迪注射液治疗复发转移性结直肠癌[J].肿瘤预防与治疗.2009,22(2):168-170.

[13] 饶石磊，杨建华，王留兴，等.FOLFOX4方案联合消癌平治疗大肠癌效果[J].郑州大学学报(医学版).2011，46(4)：634-636.

[14] 杨立平，吴兆华，刘伟.复方苦参素联合FOLFOX4方案对结直肠癌术后辅助化疗的疗效观察[J].临床和实验医学杂志，2010，9(16)：1224-1225.

[15] 钱军，张立功，贾建光，等.槐耳颗粒联合FOLFOX4方案治疗结直肠癌的临床观察[J].中国普外基础与临床杂志,2012,19(4):429-432.

[16] 韩惠杰，宋伟祥，李凤英，等.健脾解毒降浊汤联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌效果观察[J].人民军医,2014,57(3):283-285.