X连锁高IgM综合征婴儿1例

陶品武 张晨美 宁泊涛 陈振杰

X连锁高IgM综合征婴儿1例

陶品武 张晨美 宁泊涛 陈振杰

患者 男，4个月7d，因“呕吐3d，发热、咳嗽2d”于2013-04-02初次入住浙江大学医学院附属儿童医院。外院血常规：白细胞53.3×109/L，中性粒细胞比率15.1%，嗜酸性粒细胞比率22.7%，无幼稚细胞，CRP 0.5mg/L；X线胸片示：两肺广泛弥漫性病变；曾有1位哥哥出生4月时因“反复发热和口腔溃疡”在当地县级医院诊断为“白塞病”，7月龄时不明原因死亡，父母和1位8岁的姐姐均体健。入院查体：体温36.9℃，心率132次/min，呼吸34次/min，血压81/46mmHg，体重7.5kg，精神差，淋巴结无肿大，无皮疹，口腔黏膜无溃疡，双肺闻及少许干啰音，心脏听诊阴性，腹部触诊阴性。

入院后多次查血常规：嗜酸性粒细胞比率高（18%～28%），白细胞（11.12～31.0）× 109/L，粒细胞数量正常，CRP 1～7mg/L，球蛋白15.5g/L；多次查IgA、IgG低，IgM正常或增高（表1）。真菌D-葡聚糖、IgE、过敏原、寄生虫、结核抗体、TORCH和呼吸道感染常见病原体检测均阴性。胸部CT示两肺广泛性渗出。骨髓检查示嗜酸性粒细胞增多。入院后先后静脉滴注拉氧头孢、注射用亚胺培南西司他丁钠、红霉素、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、甲强龙，口服奥司他韦，面罩吸氧，入院第6天病情加重，X线胸片示重症肺炎，予以机械通气，第7天血压低（55/35mmHg），予0.9%氯化钠溶液扩容，高频振荡通气，入院第20天撤呼吸机，考虑高IgM综合征，输注丙种球蛋白并作基因检测（由北京迈基诺基因科技有限公司检测，方法为基因捕获+高通量测序）。基因检测报告：X连锁免疫缺陷病伴高IgM 1型（又名：X连锁高IgM综合征，表2）。住院31d出院。

表1 患儿住院期间IgG、IgA和IgM化验结果（g/L）

2013-07-15因“发热4d，咳嗽气促1d”再次入院，查血白细胞（7.54～26.39）× 109/L，嗜酸性粒细胞比率0.6%～9.5%，血巨细胞病毒DNA阳性；血IgG、IgA、IgM异常（表1），胸部CT示肺炎伴左上肺及右下肺不张。入院后呼吸困难进行性加重，入院第8天机械通气，第26天病情好转撤呼吸机；住院期间先后静脉滴注阿奇霉素、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠、更昔洛韦、甲强龙，口服伏立康唑、复方磺胺甲恶唑片，输注丙种球蛋白共2次。共住院39d，出院后服复方磺胺甲恶唑片和伏立康唑至今。

2013-09—11先后3次住本院输注丙种球蛋白，期间化验血嗜酸性粒细胞均正常；2014-03-22电话随访结果：患儿自2013-11起每月定期输丙种球蛋白1次，未发生感染性疾病，生长发育尚可。

表2 患儿基因检测结果

讨论 高IgM综合征（hyper IgM syndrome，HIGM）是一种罕见的原发性免疫缺陷病，20世纪60年代由Asselain和Rosen等首次报道，其特点是反复感染，血清IgG、IgA水平低下或缺乏，IgM水平升高或正常[1]。其最常见的类型是X连锁高IgM综合征（HIGM1）。超过50%的HIGM1患者会在1岁内出现临床症状[2]，但在1岁内得到诊治的相关病例国内报道甚少。

HIGM是原发性免疫缺陷病中最常见的一种[2]，其发病机制主要为免疫球蛋白类别转换障碍导致患者IgM不能正常转化为IgG和IgA，血清中IgM正常或升高，IgG和IgA降低或缺乏；伴或不伴体细胞高频突变缺陷[4]。HIGM根据基因缺陷不同分为7个亚型，1型（HIGM1）最常见，为X连锁隐性遗传[5]，是由CD40L基因（位于xq26.3-27.1）突变引起[4]。CD40L又称CD154，故HIGM1也称为CD154缺陷[6]。基因检测是确诊的金标准[7]。

HIGM1的最小发病率约为1/1 030 000，所有HIGM1都有明显的IgG缺乏，绝大多数有IgA缺乏，但只有一半的HIGM1患者IgM水平升高[8]；本病例IgG明显缺乏，输注两种球蛋白后明显升高，1～2个月后又明显缺乏；而IgA均明显缺乏；IgM近2次偏高，1次偏低，其余几次都正常。

超过一半的HIGM1患者在1岁内，90%在4岁内出现临床症状[8]。临床主要表现为反复感染，最常见为感染性肺炎；机会性微生物感染比较常见，如卡氏肺孢子菌，疱疹病毒，真菌等[8]。该患儿2次均为重症肺炎入院，1次并发巨细胞病毒感染；2次血嗜酸性粒细胞均增多，而真菌、寄生虫、过敏原检测和IgE均正常，第2次住院出院后多次化验血嗜酸性粒细胞正常，该患儿嗜酸性粒细胞增多病因不明。血中性粒细胞缺乏是HIGM1最常见的特征之一[5]，但该患儿中性粒细胞一直正常。口腔溃疡也是HIGM的常见临床表现，该患儿也无溃疡表现，而其1位哥哥曾因“反复发热和口腔溃疡”诊断白塞病，后不明原因死亡，当时未作基因检测，是否也是HIGM不得而知。

CD40L（CD154）基因检测是诊断HIGM1的金标准，CD40L包括5个外显子，将近一半以上的突变位于外显子5编码的TNFH结构域[9]，该患儿CD40L突变位于chrX-135741196；未对其父母进行基因检测十分遗憾。因基因检测价格贵，周期长，国内大部分医疗机构不能开展，也有报道运用流式细胞术诊断HIGM1的方法，但仅适用于初步筛查[4]。HGM1的临床表现谱具有多样性[10]，靠临床表现早期诊断很困难，但笔者认为如果反复重症感染性肺炎，多次检验免疫球蛋白IgG和IgA缺乏，IgM正常或高者，要及早作基因检测。

HIGM1是一种严重的免疫缺陷病，病死率高，需定期输注丙种球蛋白以纠正体液免疫缺陷，但能否预防机会性感染尚存争议[4]，本病例每月输注丙种球蛋白后，能维持IgG的正常水平，而对IgA和IgM没有改善。最好的治疗方法是造血干细胞移植，国外报道干细胞移植治疗HIGM1成功率为72%[11]，2006年国内首例HIGM1骨髓移植成功[4]。基因疗法目前尚在试验阶段[4]。

[1]唐文静,赵晓东．高IgM综合征发病机制研究进展[J]．国际儿科学杂志,2013,40(1): 10-13．

[2]郁俐,汪希珂,王剑．中国两个高IgM综合征家系的基因诊断[J]．现代检验医学杂志, 2013,28(3):21-23．

[3]王卫平．儿科学[M]．北京:人民卫生出版社, 2013:168．

[4]陈同辛,金莹莹．高IgM综合征研究进展[J]．实用儿科临床杂志,2012,27(21):1624-1627．

[5]贺建新,王荃,刘秀云,等．以卡氏肺孢子菌肺炎起病的X连锁高IgM综合征婴儿1例[J]．中国实用儿科杂志,2013,28(8):635-637．

[6] 陈香元,曾华松．Ig类别转换重组缺陷发病机制及治疗[J]．广东医学,2010,31(1):20-22．

[7]Davies E G,Thrasher A J．Update on the hyper immunoglobulin M syndromes[J]．Br J Haematol,2010,149(2):167-180．

[8]Winkelstein J A,Marino M C,Ochs H,et al．The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients[J]．Medicine(Baltimore),2003,82 (6):373-384．

[9]Lee W I,Torgerson T R,Schumacher M J,et al．Molecular analysis of a large cohort of patients with the hyper immunoglobulin M(IgM)syndrome[J]．Blood, 2005,105(5):1881-1890．

[10]Jesus A A,Duarte A J,Oliveira J B．Autoimmunity in hyper-IgM syndrome[J]．Clin Immunol,2008,28(Suppl 1):62-66．

[11]Tomizawa D,Imai K,Ito S,et al．Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation forseven children with X-linked hyper-IgM syndrome:a single center experience[J]．Am J Hematol,2004,76(1):33-39．

2014-04-15）

（本文编辑：沈昱平）

310003 杭州，浙江大学医学院附属儿童医院（陶品武系在职研究生,现在东阳市人民医院工作）

陶品武，E-mail：taopinple@ 126.com