动态对比增强磁共振成像对原发性肝癌的评估应用

张薇，张龙江，罗松，黄伟

0 引言

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，主要包括肝细胞癌、肝内胆管细胞癌和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型等不同病理类型［1］。由于起病隐匿，早期无症状或症状不明显，进展迅速，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移，治疗困难，预后差，严重威胁人的身体健康和生命安全［2］。其早期诊断对于提高5年生存率有很大的帮助。原发性肝癌为富血供肿瘤，在肿瘤的形成过程中伴随着肿瘤血管生成并逐渐取代肝正常血管的转变过程，肿瘤的血供由门静脉供血为主逐渐转变为肿瘤动脉供血为主［3］。由于肿瘤血管分化不成熟、渗透性较高，造成了原发性肝癌增强扫描与正常肝组织表现的不同［4］。以MRI为基础的影像学方法是目前描绘肿瘤大小和体积较为准确、直观且为大部分患者能耐受的无创性检查方法，而对动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)DCE-MRI因其在评估肿瘤微血管循环中的作用被人们日益重视［4］。文中将在原发性肝癌的应用价值做了初步研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2011年6月至2013年9月我院收治的原发性肝癌患者21例。其中男性13例、女性8例;年龄26～77岁，平均(52.9±13.2)岁;肿瘤最大径平均为96.6 mm(25.0～207.7 mm)。临床症状主要有上腹部不适、隐痛、乏力、纳差等，其中7例有乙型肝炎病史，2例有甲型肝炎病史。21例患者中，9例患者行病理检查，分别为高分化肝细胞癌3例、中-低分化肝细胞癌3例、中-低分化胆管腺癌2例、高分化胆管腺癌1例;另12例根据临床表现、CT、数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)表现及甲胎蛋白值等综合诊断为肝细胞癌。患者进行扫描前均未采取任何治疗。

1.2 MRI检查方法所有患者均在Siemens Magnetom Trio 3T磁共振扫描仪进行扫描，取仰卧位，体部相控阵线圈。先进行常规序列扫描，定位肝肿瘤，包括轴位T2W1快速自旋回波序列(Turbo spin echo，TSE)，TR 2000 ms，TE 81 ms，视野(field of view，FOV)380 mm×285 mm，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm，反转角140°;冠状位T2WI半傅立叶采集序列(HASTE)，TR 2000 ms，TE 90 ms，FOV 355 mm×355 mm，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm;轴位T1WI二维梯度回波序列(2D FLASH)正反相位成像，TR 100 ms，TE1 2.46 ms，TE2 6.15 ms，FOV 380 mm×285 mm，层厚5.0mm，层间距1.5mm，反转角70°及轴位T1W1三维容积内插体部检查序列(3D VIBE)，TR 3.42ms，TE 1.25ms，FOV 400mm×300mm，层厚2.5 mm，层间距0.5 mm，反转角70°。除轴位T2WI TSE序列采用呼吸导航之外，其余序列均采用屏气扫描。

肝DCE-MR成像包括3个序列，均采用轴位T1W1 3 D VIBE，TR 5.71 ms，TE 1.98 ms，FOV 350 mm×263 mm，层厚4.0 mm，层间距0.8 mm，反转角分别为2°、12°和12°。前2个序列用于计算T1图，第3个序列连续重复扫描36个期相，前3个期相作为基础图像，第3个期相采集完成后通过高压注射器以3.0～4.0 mL/s的流率注入对比剂钆喷酸葡胺(0.2 mmol/kg)，再以等渗盐水30mL冲管，每扫完2个期相间隔7 s，共5 min 36 s，以获取肿瘤对对比剂的摄取、分布及廓清的信息［5］。扫描过程中需屏气。

1.3 图像处理将DCE-MRI图像导入Siemens SyngoMMWP工作站，使用Tissue 4 D软件包进行后处理，采用Tofts二室模型。测量的定量参数包括转运常数(Ktrans)、速率常数(Kep)、肿瘤血管外细胞外间隙体积分数(Ve)，半定量参数为对比剂浓度-时间曲线下初始面积(initial area under the contrast concentration versus time curve，iAUC)。整个肿瘤的感兴趣区选取肿瘤最大横截面及其上下各间隔2层的3个层面，肿瘤热点选取Ktrans伪彩图上色彩最鲜艳的3个部位，肿瘤周围肝组织则在肿瘤侵犯范围之外避开血管随机选取3处，均分别测得各项参数后取平均值。

1.4 统计学分析用SPSS 16.0统计软件进行统计分析。不同位置(整个肿瘤、肿瘤热点和肿瘤周围肝组织)的DCE-MRI参数均为定量资料，采用Kolmogorov-Smirnov进行正态性检验，均符合正态分布，测量结果以均数±标准差(x±s)表示，各位置间均数的比较用两因素方差分析(Two-way ANOVA)，两两比较采用LSD检验。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

1例患者因屏气较差，运动伪影较大，无法处理;另1例患者病灶较小，DCE-MRI扫描时病灶位于扫描范围之外，扫描失败。剩余19例患者经DCE-MRI扫描及处理后得到定量动态伪彩图及相对增强-时间曲线。从相对增强-时间曲线上可以看到肿瘤热点呈明显的速升速降表现，肿瘤周围肝组织曲线上升比较平缓，并长时间维持在一定的高度，而整个肿瘤的表现介于两者之间，见图1。整个肿瘤、肿瘤热点及肿瘤周围肝组织的扫描参数Ktrans、Kep、Ve及iAUC。结果显示，肿瘤热点各项参数均高于整个肿瘤，差异均具有统计学意义(P＜0.05);整个肿瘤的Ktrans、Ve及iAUC值均高于肿瘤周围肝组织，2组间Ktrans、Ve差异具有统计学意义(P＜0.05);肿瘤周围肝组织的各项参数均明显低于肿瘤热点，除Kep外差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

图1 DCE-MRI定量动态伪彩图及相对增强-时间曲线Figure 1 Kinetic parameters and relative enhancement versus time curve of DCE-MRI

表1 19例原发性肝癌患者不同感兴趣区DCE-MRI各项参数值比较Table 1 Comparison of DCE-MRI parameters among different regions of interest in 19 patients

3 讨论

原发性肝癌为富血供肿瘤，在经过再生结节(regenerative nodule，RN)、低级别不典型增生结节(low grade dysplastic nodule，LGDN)、高级别不典型增生结节(high grade dysplastic nodule，HGDN)到早期肝癌的过程中，随着肝窦毛细血管化的逐渐加重及非配对动脉(无纤维组织和胆管伴随的新生异常动脉)的出现和逐渐增加［6－8］，肿瘤的血供由门静脉供血为主逐渐转变为肿瘤动脉供血为主［3］。肿瘤新生血管排列杂乱、走行扭曲、脆性增加。由于内皮结构异常，包括内皮细胞内及内皮细胞间通道和间隙的增大，基底膜不连续，周细胞黏附松散等，肿瘤新生血管与正常血管相比具有较大的渗透性［4］。血流灌注的改变及血管通透性的增加造成了对比剂在肿瘤组织内与在正常组织内分布及代谢的差异，即为DCE-MRI的病理基础。

DCE-MRI基于顺磁性对比剂注入血管导致组织T1缩短这一原理，使用重复成像记录组织信号强度的变化以跟踪对比剂随时间扩散到周围组织中的情况，并通过专用软件处理得到一系列半定量参数及定量参数。该技术是研究肿瘤微血管渗漏特征的定量MR技术，其在评估肿瘤微血管循环中的作用日益受到重视［4，9］。为得到可信度较高的相关参数，应选择合适的药物代谢动力学模型与感兴趣区的信号强度-时间曲线相匹配［10］。目前常用的药物代谢动力学模型为二室模型。二室模型将观察组织假设为细胞外血管外间隙和血浆2个独立的空间，对比剂注入后可迅速到达两者内且两者间的通透性不会随着时间而改变［11］。DCE-MRI最常用的定量参数包括Ktrans、Kep、Ve。其中，Ktrans描述对比剂从血管至肿瘤间隙的跨内皮细胞转运，即组织对对比剂的摄取，单位为min－1。在组织毛细血管具有高渗透性的情况下，即通过内皮的对比剂量是受组织血流量限制时，Ktrans等于单位体积组织内的血浆流量;而在组织毛细血管渗透性较低的情况下，通过内皮的对比剂量是受血管渗透性限制的，这时Ktrans等于单位体积组织的渗透性表面积乘积。在大多数肿瘤中，Ktrans值受组织血流量和渗透性的共同作用，Ktrans值越高则表示组织的灌注量和渗透性越高，对肿瘤而言其恶性程度也越高［4］。而Kep则为描述对比剂返回至血管内的反向转运参数，即组织对对比剂的廓清，其单位与Ktrans相同。Ve表示肿瘤血管外细胞外间隙体积分数，即肿瘤被血管外细胞外间隙所占据的部分。Ktrans和Ve与组织的基本生理学性质相关，而Kep与其他2个参数满足Kep=Ktrans/Ve。且Kep通常情况下是Ktrans值的2～5倍［11］。最常用的半定量参数为iAUC，即对比剂浓度下峰面积，定义为在一定时间内分布并保留在组织内的对比剂的量，被认为是Ktrans和Ve的混合参数［4］，与肿瘤内流入的血量、肿瘤灌注及肿瘤组织间隙有关，可以综合反映Ktrans、Kep和Ve的变化［12］。

肿瘤热点为肿瘤的实性成分，异常生成的肿瘤血管较丰富。这些肿瘤血管分化不成熟、结构紊乱，基膜不完整、裂隙多，血管通透性较高，引起血管内分子无选择性渗透，表现为对比剂的高交换，故Ktrans、Kep值均较高。肿瘤实性部分异常生成的肿瘤血管含量丰富，且渗透性较大，所以肿瘤组织的灌注量较大，并可迅速渗入到血管外细胞外间隙，使更大比例的血管外细胞外间隙内充满对比剂，因此其Ve和iAUC也较高。肿瘤乏氧区域血管化作用降低，对比剂的摄取、浸出均延迟，而肿瘤液化坏死部分缺乏血供，因而整个肿瘤的各项参数均由于乏氧区域及液化坏死部分的存在而相对降低。肿瘤周围肝组织具有相对正常的肝血管系统，主要为门静脉供血，且血管发育成熟，通透性较低，因而各项参数值均低于肿瘤组织。本组资料可以看出，肿瘤实性成分比例越高，即肿瘤异常血管含量越丰富，其DCE-MEI各项参数值越高，符合其各项参数的意义。Tofts［13］的研究结果显示Ktrans及Kep值一般较稳定，Ve不稳定，而本组肿瘤周围肝组织的Kep均数稍高于整个肿瘤，且差异无统计学意义。推测原因在于本组纳入病例数较少、个体差异较大及肿瘤坏死导致细胞结构发生变化等有关。另外，部分患者屏气不佳可能导致图像分析及参数测量存在一定误差。

本研究尚存在一些不足。样本量较少且大部分为中晚期原发性肝癌，故需要进一步收集病例，尤其是早期原发性肝癌，对其在原发性肝癌的临床应用价值进行进一步的深入研究;缺乏与各位置ROI相对应的病理结果;因无商业化的双输入双室模型，本实验采用经FDA认证的Tissue 4D的Tofts双室模型，在血流动力学模型的匹配上会存在一定的差异，尚需要选取更符合肝血供的血流动力学模型进一步研究。

综上所述，本组资料显示应用3T DCE-MRI参数分析组织微血管的渗透性，间接反映肿瘤血管的生成情况，对原发性肝癌的评估有一定的帮助。监测肿瘤热点的各项DCE-MRI参数，对原发性肝癌的评估可能会比测量整个肿瘤更加准确。

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