人源化白细胞介素-6受体抗体在类风湿关节炎治疗中的应用

郑西希，张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

RA药物治疗现状

近十几年，类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的治疗已取得长足发展，多种生物制剂通过抑制炎性反应各环节来发挥作用，使RA治疗有了更多选择。这些生物制剂包括阻止T淋巴细胞活化的阿巴西普(abatacept)，阻断B淋巴细胞活化的利妥昔单抗(rituximab)，针对炎性细胞因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α的英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)和阿达木单抗(adalimumab)，针对白细胞介素(interleukin，IL)-1的阿那白滞素(anakinra)和针对IL-6的托珠单抗[1]。

2013年，欧洲风湿病防治联合会(european league against rheumatism，EULAR)药物治疗指南推荐，治疗RA应尽早使用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)；对MTX和(或)其他传统缓解病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drug，DMARD)伴或不伴激素治疗应答不佳的患者，应开始MTX联合生物制剂(TNF拮抗剂、阿巴西普或托珠单抗，特定情况下也可选用利妥昔单抗)的联合方案[2]。

作为首先上市且在临床应用广泛的生物制剂，TNF抑制剂的疗效已得到多项临床试验肯定，并革新了RA的治疗方案。1项荟萃分析纳入了13项TNF抑制剂的双盲随机对照研究，结果显示TNF抑制剂在难治性RA患者中的疗效明显优于安慰剂对照且能抑制关节结构的破坏进展[3]。该项分析还发现，对于MTX治疗失败的患者，TNF抑制剂单药治疗的疗效也不佳[4]。尽管TNF抑制剂的疗效已得到广泛肯定，但仍有难治性RA患者对这类药物反应不佳。由此看来，RA的发病过程并非单一通路，仍需不断研究新的靶向药物。

托珠单抗是一种人源性抗IL-6受体(IL-6 receptor，IL-6R)单克隆抗体，可通过与IL-6受体结合抑制IL-6的生物学作用。该药已通过各期临床实验，在日本、欧洲和美国先后获得许可，用于治疗RA和幼年特发性关节炎。近年来，多项多中心随机对照试验研究了托珠单抗在RA治疗中的有效性及安全性。本文将综述人源化IL-6R抗体尤其是托珠单抗单药治疗在RA治疗中的新进展。

IL-6在RA发病机制中的作用

IL-6是由T、B淋巴细胞和肝细胞等多种细胞分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白，它能够诱导肝细胞产生急性期蛋白，并激活补体、诱导促炎性细胞因子释放和刺激中性粒细胞趋化，加强炎性反应。IL-6还可诱导B淋巴细胞分化和产生抗体，介导RA患者产生自身抗体和类风湿因子[5]。

在关节囊局部，IL-6活化内皮细胞使之释放IL-8和单核细胞趋化因子，并高表达黏附分子，加强白细胞向炎性部位聚集。IL-6还可刺激滑膜细胞增殖，加强破骨细胞活性，最终导致关节翳形成。IL-6与IL-1共同作用使基质金属蛋白酶产量增加，导致关节软骨的破坏。这是IL-6在RA发病中的重要机制[6]。

在RA的发病过程中，大量T淋巴细胞在炎性区域聚集和停留导致患者出现慢性炎性状态。实验表明，IL-6可通过gp130-STAT3信号通路抑制T淋巴细胞凋亡，并引起T淋巴细胞迁移失调和过度活化[7]。人为阻断可溶性IL-6R可减轻RA动物模型症状，这些为IL-6R抗体治疗RA提供了理论基础[8]。

托珠单抗在RA患者的应用

疗效

托珠单抗是第一个人源性IL-6R抗体，它是通过对小鼠抗人IL-6R抗体进行互补决定区移植而得到的人源化单克隆抗体，其抗原性较低并有较长的半衰期。托珠单抗通过与IL-6竞争结合位点而抑制IL-6向胞内转导信号，阻断IL-6的生物学活性，抑制炎性反应[9]。

已有多项随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究结果证明了IL-6R抗体的疗效和安全性。国内也已经完成了该药的Ⅲ期临床试验。关于托珠单抗联合传统DMRAD治疗RA的研究进展已于近期被归纳发表[9]，托珠单抗单药治疗的几项大规模临床研究见表1[10-14]。

表1　托珠单抗单药治疗类风湿关节炎临床研究

DMARD：改变病情抗风湿药；MTX：甲氨蝶呤；TCZ：托珠单抗；PBO：安慰剂；ADA：阿达木单抗

为探究托珠单抗的治疗剂量，Maini等[15]进行了CHARISMA(clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events)研究。该研究将359例对MTX治疗反应不佳的活动性RA患者随机分组，并分别给予不同剂量的托珠单抗、托珠单抗联合MTX或MTX联合安慰剂。16周后发现，2 mg/kg托珠单抗单药治疗效果与MTX单独治疗相似，8 mg/kg托珠单抗或8 mg/kg托珠单抗联合MTX组的RA疾病活动性评分系统(disease activity score in 28 joints，DAS28)较MTX联合安慰剂组显著降低。试验组的ACR20、50、70缓解率也显著高于MTX联合安慰剂组。2007和2009年的2项试验均是以DMARD治疗失败患者为研究对象比较托珠单抗与DMARD的疗效，结果均显示托珠单抗疗效更佳；其中，2007的试验还通过修订Sharp评分的改变说明了托珠单抗单药治疗可明显减少骨破坏，托珠单抗组评分为0.9而对照组为3.2(P<0.001)[10-11]。这些试验有力地证明了单独应用托珠单抗在难治性RA患者中的疗效。

早期的临床试验均是在难治性RA患者中进行的，而Jones[12]的试验对象是未经过MTX治疗或MTX治疗有效的RA患者，研究对比了MTX与及托珠单抗对于这些患者的疗效，结果示，托珠单抗在初治患者中的疗效也略优于MTX。

目前，多数上市的生物制剂需要与MTX联合使用才能达最优疗效。为了研究托珠单抗是否需要联合MTX使用，ACT-RAY研究将512例活动性RA患者随机分为托珠单抗联合MTX组和托珠单抗单药治疗组，经过24周治疗，两组达DAS28<2.6的比例无统计学差异，影像学改善也没有明显差别；两组不良事件发生率亦无统计学差异，MTX联合托珠单抗组肝酶升高事件略多发；该试验证实，单独使用IL-6R抗体的疗效与加用MTX相似[13]。然而，在TNF抑制剂与MTX的比较中，依那西普及阿达木单抗单药治疗均不优于标准剂量的MTX治疗[4，16-17]。因此，托珠单抗是唯一单独使用时疗效与MTX无差异的生物制剂。很多RA患者由于无法耐受MTX的不良反应而无法继续治疗，造成疾病进展和生活质量下降，这些患者可以考虑换用托珠单抗治疗。治疗RA的生物制剂种类繁多，需要更多证据直接对比不同生物制剂的疗效以指导临床用药。Gabay等[14]的随机双盲试验比较了托珠单抗和阿达木单抗治疗RA的疗效，结果显示托珠单抗组缓解率及DS28<2.6比例均高于阿达木单抗组(P<0.001)，而不良事件发生率两组类似。

值得一提的是，有患者经托珠单抗治疗后其贫血好转。这可能由于IL-6可以促进肝脏产生铁调素，抑制铁的释放和吸收，诱发贫血；抑制IL-6则可增加铁吸收利用，纠正贫血[18]。以上研究结果表明，托珠单抗可作为一线生物制剂治疗难治性RA患者，其疗效略优于TNF抑制剂。由于IL-6R抑制剂与TNF抑制剂作用于RA发生的不同通路，将托珠单抗作为二线生物制剂较应用另一种TNF抑制剂更有助于改善疗效。对于MTX或其他传统DMRAD不能耐受者，托珠单抗单药治疗也是一种值得考虑的治疗选择。

安全性

托珠单抗作为较新的生物制剂，其安全性也是焦点问题。1项长期随访研究对143例接受托珠单抗治疗的难治性活动RA患者随访5年，托珠单抗治疗的平均时间为66.7个月；32例(22.0%)因为不良事件退出；发生严重不良事件者77例(53.8%)，主要包括关节手术(14.0%)、肺炎(6.3%)、带状疱疹(4.9%)等，其中25例发生严重感染，最常见的是肺炎及带状疱疹；17例出现2级中性粒细胞减少，均自行恢复且未出现严重感染；治疗12个月后，平均空腹血总胆固醇略升高但无持续增高趋势，37例患者在治疗开始后加用他汀类药物控制血脂；一过性谷草转氨酶及谷丙转氨酶二度升高发生率分别为6.3%和9.8%，无一例出现爆发性肝炎[19]。由于上市后随访发现有患者结核再次活动的情况，所以多数临床试验排除了结核杆菌毒素筛查阳性的患者，并且建议使用托珠单抗前进行结核病筛查，活动性结核是托珠单抗的禁忌证[20]。1项纳入3881例使用托珠单抗治疗的RA患者的随访研究提示，感染发生率为30.8件事件/100人-年，严重感染发生率为9.1件事件/100人-年，长期随访中血脂异常发生率较高，但这种血脂升高与心血管事件的关系尚未确定[21]。

托珠单抗严重感染事件发生率与TNF抑制剂基本相同[21-22]，与其他生物制剂亦无差别[23]。一过性中性粒细胞减少和血脂异常是妥珠单抗较为常见的不良反应，所以在开始治疗前，应先对患者行心血管系统、肝脏及呼吸系统的全面评估。

结论及展望

目前，已有充分的临床试验证据证实了托珠单抗在RA患者中的疗效及安全性，大规模随机对照试验也证实了该药在MTX有效及难治性RA患者中的疗效，托珠单抗作为一线或二线药物均可缓解病情、防止疾病进展。同时，单独应用托珠单抗疗效不劣于其与MTX合用，这使其成为唯一可不与MTX合用即可达到良好疗效的生物制剂。MTX是RA治疗的基石，但其不良反应也影响了患者的生活质量，妥珠单抗单药使用的良好疗效为这些患者带来了新的选择。尽管如此，仍有一些问题需要更多大规模试验及长期随访来阐明，如开始治疗的时机、患者的选择、治疗的疗程及后期最佳的减量方法，以及托珠单抗和其他生物制剂疗效的比较等。

托珠单抗在我国刚刚上市，由于价格昂贵，其上市后的成本效益研究也将是重要问题。托珠单抗的临床疗效证实了抑制IL-6通路在RA及其他慢性炎性疾病中的重要作用，这也激发了研究者们对这一通路进行深入研究的热情，针对同一通路的其他生物制剂也在研制中。这类药物在其他自身免疫性疾病中的作用也需要更多试验来验证。

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