贝赫切特综合征合并骨髓增生异常综合征临床分析

黄新翔，王来芳，王　立，赵　清，郑文洁，赵　岩，曾小峰，张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

贝赫切特综合征(Behçet’s syndrome，BS)，原称白塞病(Behçet’s disease，BD)，是病因不明的慢性系统性血管炎性疾病，主要表现为反复发作的口腔和(或)外阴溃疡，也可出现皮肤、胃肠道、眼、神经、血管和关节等部位病变。临床中BS合并血液系统改变并不少见[1]，部分甚至合并血液系统恶性肿瘤，如白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)等[2]。国内外关于BS合并血液系统恶性肿瘤特别是MDS的文献多以个案为主，缺乏大样本分析。本研究回顾性分析北京协和医院BS合并MDS患者临床资料，以提高医务工作者的认识。

资料与方法

病例来源

收集北京协和医院1994年1月至2013年12月BS合并MDS住院患者的临床资料。BS诊断符合国际研究小组1990年制定的诊断标准[3]或BS国际标准修订小组提出的新标准[4]。MDS诊断依据国际FAB协作组的诊断和分型标准[5]，并由血液科医师确定诊断。

研究方法

回顾性分析所有纳入患者的人口统计学资料、MDS类型、染色体检查结果、各系统受累情况，以及治疗等临床资料。随机抽取同期住院的不伴恶性肿瘤的610例BS患者进行比较。

统计学处理

结　　果

一般资料

BS合并MDS 28例，占同期BS住院患者3.4%(28/816)，男13例，女15例，男女性别比为0.87∶1，年龄为16～72岁，平均(43.8±12.2)岁。

所有28例患者中，40～49岁人数最多(11例)，其次分别为50～59岁(7例)、30～39岁(6例)和10～19岁(2例)，60～69岁和70～79岁分别有1例。40岁以上患者共20例，占71.4%。

BS与MDS诊断间隔时间为-9～21年，中位时间为2.75年。其中，18例(64.3%)患者BS先于MDS出现，间期为0.08～21.00年，中位数间期7年；6例(21.4%)BS与MDS同时诊断；4例(14.3%)BS在MDS后出现，间期为0.42～9.00年，中位数间期2.75年。

MDS类型

28例BS合并MDS患者，7例未进一步分型，难治性贫血(MDS-refractory anemia，MDS-RA)13例，环形铁粒幼细胞性难治性贫血(MDS-refractory anemia with ringed sideroblasts，MDS-RAS)3例(1例同时合并乳腺癌)，难治性贫血伴原始细胞增多(MDS-refractory anemia with excess of blasts，MDS-RAEB)3例[1例由MDS-RAEB转为急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)]，难治性贫血伴原始细胞增多转化型(MDS-refractory anemia with excess of blasts in transformation，MDS-RAEB-t)转为AML者1例， 慢性粒-单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)转为AML-M5b者1例。转变为AML的3例患者中，1例为MDS先于BS出现，另外2例为BS先于MDS出现，从确诊MDS到转为AML的时间分别为4.6、0.6和0.3年。

染色体检查结果

10例患者行染色体检查，异常者9例(90%)。5例存在8号染色体三体异常(50%)，其中2例还同时合并其他染色体异常，包括10号染色体三体(+10)、出现标记染色体(+Mar)和20号染色体长臂部分区带缺失[del(20)(q12)]；3例为复杂染色体核型异常，分别为5号染色体三体(+5)和20、21号染色体缺失(-20，-21)，可疑8号染色体缺失、21号染色体三体(+21)和出现标记染色体(+Mar)，部分染色体条带的插入、衍生、异位等异常(出现在1例由MDS-RAEB转为AML的患者中)；1例为8号染色体缺失(表1)。

表1　28例BS合并MDS患者的临床特点

BS：贝赫切特综合征；MDS：骨髓增生异常综合征；O：口腔溃疡；G：外阴溃疡；A：关节炎；S：皮肤病变；U：葡萄膜炎；I：肠道受累；P：针刺反应阳性；V：血管受累；GC：糖皮质激素；COL：秋水仙碱；CTX：环磷酰胺；AZA：硫唑嘌呤；TW：雷公藤多甙；MTX：甲氨蝶呤；MMF：霉酚酸脂；HCQ：羟氯喹；CsA：环孢素A；SSZ：柳氮磺吡啶；THD：沙利度胺；FK506：他克莫司；VDS：长春地辛；MDS-RA：难治性贫血(MDS-refractory anemia)；MDS-RAS=环形铁粒幼细胞性难治性贫血；MDS-RAEB：难治性贫血伴原始细胞增多；MDS-RAEB-t：难治性贫血伴原始细胞增多转化型；MDS-CMML：慢性粒-单核细胞白血病；AML：急性髓细胞白血病；/：未用药；*BD与MDS的间隔时间

临床特点

除血液系统症状外，患者常出现的临床表现依次为口腔溃疡(100.0%)、外阴溃疡(75.0%)、皮肤病变(64.3%)、肠道病变(53.6%)、针刺反应阳性(32.1%)、关节炎(21.4%)和眼部病变(21.4%)。其中，8号染色体三体异常的5例患者均有肠道病变，4例有外阴溃疡。与同期住院的不伴恶性肿瘤的610例BS患者相比，合并MDS的BS患者年龄偏大(P<0.05)、消化道病变更常见(P<0.001)(表2)。

治疗

18例BS先于MDS出现的患者中，确诊MDS前3例未使用药物治疗，14例使用糖皮质激素治疗，5例应用沙利度胺，3例应用雷公藤多甙，应用环磷酰胺、霉酚酸脂、羟氯喹和秋水仙碱者各2例，使用柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤和他克莫司者各1例。

讨　　论

MDS是骨髓干细胞克隆性疾病，特征性表现为无效造血导致血细胞减少，1/3的患者可进展为AML，年发病率约为4/10万[6]。虽然，MDS和BS是性质各异的两组疾病，但MDS却是BS伴发恶性肿瘤时最常见类型[7]；而MDS出现BS样表现，如口腔外阴溃疡、皮损和肠道溃疡，也常有个案报道[8]。二者在发病机制上有共同之处，如中性粒细胞功能异常、炎性因子过度产生和免疫调节异常等[9]。单纯就BS继发MDS而言，可能机制包括(1)BS患者血清中高水平的炎性因子，如白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IL-18、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、干扰素(interferon，IFN)-γ和粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)等参与了MDS的发生；(2)BS治疗所用到的细胞毒药物，如秋水仙碱和环磷酰胺，可促进MDS的发展；(3)MDS由BS患者既往所患的某些血液系统疾病进展而来[10]。

BS合并MDS具有其特殊的临床特点，最为突出的是多数患者具有8号染色体三体异常。文献报道，约6.5%～16.3%原发性MDS患者存在8号染色体三体异常，这一比例在BS合并MDS患者中可高达73.7%[8]。本研究中此类染色体异常比例为50%，与以往研究类似。目前，关于8号染色体三体异常与BS、MDS的关系尚未阐明。有学者研究了具有此类染色体异常的MDS患者的CD34+造血祖细胞，发现涉及免疫和炎性反应的基因，如转化生长因子-β及其受体、IL-6、IL-7受体、IL-10、血管细胞黏附分子-1和细胞间黏附分子-1等表达上调[11]。TNF相关凋亡诱导配体(TNF- -related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)及其受体(TRAIL-R)在淋巴细胞稳态中起重要作用，与包括MDS在内的多种血液系统恶性肿瘤密切相关，而编码TRAIL-R的基因位就于8号染色体短臂21-22位点(8p21-22)[12]。近年来的研究发现，T淋巴细胞稳态失常参与了BS的发病[13]。此外，由活化的中性粒细胞产生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)是造成BS组织损伤的原因之一，ROS含量在MDS患者中通常是降低的，但在具有此类染色体异常的BS合并MDS患者中，ROS含量却是增加的[14]。

表2　BS合并MDS患者与BS不合并MDS患者临床特点比较

BS合并MDS患者另一个突出特点是更易出现肠道病变[8]，尤其是存在8号染色体三体异常的患者这一比例可高达74.4%[15]。当BS合并实体肿瘤时，消化系统肿瘤也最常见[16]。本研究显示，BS合并MDS患者肠道受累比例高于无恶性肿瘤BS患者，差异有统计学意义(53.6%vs. 15.7%，P<0.001)，且所有存在8号染色体三体异常患者均有肠道病变。研究表明，IL-7由位于8号染色体长臂12-13位点(8q12-13)上的基因编码，并可由肠上皮细胞产生，调节表达IL-7受体黏膜淋巴细胞增殖；IL-7过度表达可使小鼠产生慢性结肠炎，IL-7缺陷小鼠不会患结肠炎[8]。一方面，8号染色体三体使炎性因子基因表达增加；另一方面，MDS患者中性粒细胞功能异常，杀伤微生物能力下降[15]，多种因素共同作用导致肠病发生。

究竟是BS继发MDS还是MDS继发BS，或者二者同时发生，严格来说很难区分。仅从起病的先后顺序来看，本研究中BS先于MDS发生者占多数(64.3%)，其次是二者同时发生(21.4%)，而MDS先于BS发生者最少(14.3%)。这与日本学者的研究结果有所不同(31.4%vs. 49.0%vs. 19.6%)[10]。笔者推测，不论是BS发病在前还是MDS发病在前，8号染色体异常可能是二者相互伴发的重要遗传学基础，至于临床上首先表现为BS还是MDS，可能是一种疾病在不同阶段的表现。BS合并MDS是否是一种特殊的疾病类型，有待进一步研究阐明。

另外，本研究中BS合并MDS患者中40岁以上者占多数(71.4%)，与无恶性肿瘤的BS患者相比，合并MDS患者年龄偏大。该结果与文献报道[10]类似，提示中老年可能是BS合并MDS的危险因素之一。

总之，BS合并MDS并不少见，且具有一定临床特点，年龄偏大、8号染色体三体异常、肠道受累可能是BS伴发MDS的危险因素。对于BS或MDS患者，要注意两种疾病并存的可能，做到早期诊断和治疗，提高患者生活质量，改善预后。

[1]赵秀雯， 李裔烁， 金香花， 等. 62例贝赫切特综合征临床分析[J].中华临床免疫和变态反应杂志， 2012， 6：43- 46.

[2]Bozi E， Katoulis AC， Stavrianeas NG. Association of Behcet’s disease with hematologic malignancies[J].Int J Dermatol， 2007， 46：333-334.

[3]Criteria for diagnosis of Behcet’s disease. International Study Group for Behcet’s Disease[J].Lancet， 1990， 335：1078-1080.

[4]International Team for the Revision of the International Criteria for Behcet’s Disease. The International Criteria for Behcet’s Disease (ICBS)：a collaborative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of the new criteria[J].J Eur Acad Dermatol Venereol， 2014， 28：338-347.

[5]Bennett JM， Catovsky D， Daniel MT， et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes[J].Br J Haematol， 1982， 51：189-199.

[6]Ades L， Itzykson R， Fenaux P. Myelodysplastic syndromes[J].Lancet， 2014， 383：2239-2252.

[7]Ahn JK， Oh JM， Lee J， et al. Behcet’s disease associated with malignancy in Korea：a single center experience[J].Rheumatol Int， 2010， 30：831-835.

[8]Fujimura T， Yukawa N， Nakashima R， et al. Periodic fever and erythema nodosum associated with MDS with trisomy 8：report of two cases and review of the literature[J].Mod Rheumatol， 2010， 20：413- 419.

[9]Voulgarelis M， Giannouli S， Ritis K， et al. Myelodysplasia-associated autoimmunity：clinical and pathophysiologic concepts[J].Eur J Clin Invest， 2004， 34：690-700.

[10] Tada Y， Koarada S， Haruta Y， et al. The association of Behcet’s disease with myelodysplastic syndrome in Japan：a review of the literature[J].Clin Exp Rheumatol， 2006， 24：S115-119.

[11] Chen G， Zeng W， Miyazato A， et al. Distinctive gene expression profiles of CD34 cells from patients with myelodysplastic syndrome characterized by specific chromosomal abnormalities[J].Blood， 2004， 104：4210- 4218.

[12] Testa U. TRAIL/TRAIL-R in hematologic malignancies[J].J Cell Biochem， 2010， 110：21-34.

[13] Pineton de Chambrun M， Wechsler B， Geri G， et al. New insights into the pathogenesis of Behcet’s disease[J].Autoimmun Rev， 2012， 11：687-698.

[14] Ohno E， Ohtsuka E， Watanabe K， et al. Behcet’s disease associated with myelodysplastic syndromes. A case report and a review of the literature[J].Cancer， 1997， 79：262-268.

[15] Toyonaga T， Nakase H， Matsuura M， et al. Refractoriness of intestinal Behcet’s disease with myelodysplastic syndrome involving trisomy 8 to medical therapies-our case experience and review of the literature[J].Digestion， 2013， 88：217-221.

[16] 李国华， 林毅， 郑文洁， 等. 贝赫切特综合征伴发实体肿瘤13例临床分析[J].中华临床免疫和变态反应杂志， 2012， 6：300-303.