空气污染对哮喘患者健康的负面影响

高金明

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸内科，北京 100730)

哮喘是异质性疾病，本质特点是气道的慢性非特异性炎性疾病，其呼吸系统的特点包括在时限和强度上可变的喘鸣、气短、胸闷和咳嗽，并伴有可逆的气流受限。哮喘的发生、发展易受到吸入过敏原和空气污染等环境因素的影响，暴露于一定浓度的空气污染物能导致哮喘的急性加重[1]。在我国，每年因室外空气污染导致死亡的患者超过30万例，空气污染与2 000万例呼吸系统疾病相关，每年消耗超过5亿元(>3%国民生产总值)的医疗健康资源[2]。我国环境污染更多来自燃煤的大量消耗，燃煤释放大量CO2、微粒子、SO2、芳香族化合物、苯等[2-3]。我国能源消耗约70%～75%来自燃煤，平均每年消耗1.9×106吨燃煤，约70%家庭采用燃煤和生物燃料烹饪取暖导致室内空气污染。

近期流行病学研究证实，空气污染和哮喘患者症状急性加重、肺功能下降和住院治疗有直接关系。1项欧洲儿童哮喘的研究表明，14%的哮喘发病和15%的哮喘加重和空气污染有关[4]。我国的横断面研究也表明，儿童哮喘发病和空气污染有关；我国城市0～14岁儿童哮喘的现患病率由1990年的1%上升到2000年1.54%，这10年间哮喘患病率上升了54%[5]。2010年进行的全国哮喘流行学调查显示，哮喘患病率仍呈上升趋势，现患病率平均为2.32%(0.42%～5.73%)。哮喘的发生率在大城市更高，如工业化程度高的上海，哮喘现患病率为5.73%，而在污染不严重的拉萨，哮喘现患病率仅为0.42%[6]。目前，尚缺乏我国确切的成人哮喘流行病学数据，据估计患病率可能为儿童的一半，但也有研究显示成人哮喘的发生率近20年上升了大约40%[7]。

空气污染导致哮喘加重机制

哮喘患者暴露于空气污染非常易受到影响，当患者暴露于高浓度空气污染，空气中污染物对气道神经元受体和气道上皮具有直接的刺激和炎性效应；而暴露于低浓度的空气污染，除上述机制外还有其他尚未完全明了的机制参与了哮喘加重的过程。一些特殊污染物如臭氧、NO2和直径<2.5 μm的细颗粒物(PM2.5)能诱导气道炎性反应，臭氧和NO2能导致气道高反应。氧化应激是重症哮喘患者的特点之一，而氧化应激则和空气污染物中的臭氧、NO2和PM2.5浓度有关。因此，暴露于上述空气污染物能导致哮喘发生甚至急性加重[3]。英国空气污染医学效应委员会提出了空气污染导致哮喘发生和加重的可能机制(图1)，包括4个方面，即(1)过氧化和损伤：空气中污染物可能通过去除抗氧化物质引起氧化应激，进而导致气道上皮损伤，参与哮喘发生；(2)气道重塑：空气污染物和气道壁(特别是发育中的肺)直接作用导致气道结构变化，参与哮喘发生；(3)炎性通路和异常免疫反应：空气污染影响炎性介质表达和(或)免疫学效应平衡；(4)呼吸系统增强过敏原敏感性：空气污染能明显增强气道对典型过敏原的致敏作用，原因是细颗粒可携带过敏原进入肺，而通常状况下过敏原并不能到达肺。空气污染能增强气道上皮通透性，增加气道上皮和过敏原接触的机会。空气污染可使致敏蛋白更具抗原性而增加其致敏性，另外细颗粒还具有佐剂的作用[8]。

图1空气污染导致哮喘发生和加重的可能机制

Fig1Potential mechanisms of air pollution on pathogenesis and exacerbation of asthma

遗传学研究表明，哮喘易感基因多态性和空气污染暴露的相互作用可导致哮喘发生和加重。空气污染导致明显的氧化应激，正常个体肺的抗氧化应激能力则能“对抗”超氧阴离子的负面作用。抗氧化酶基因某些特殊的多态性如谷胱甘肽S-转移酶基因多态性(GSTM1和GSTP1)能调节哮喘患者对空气污染物的反应，且这些基因多态性通过和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α启动子区基因变异(G-308A)相互作用，使TNF-α过表达，因而增强了哮喘的早期炎性反应[9]。既往研究也恰证明了携带TNF-α启动子区基因变异(G-308A)的个体患哮喘的危险性增加[10]。

空气污染所致哮喘负面效应及其预防

一般认为，幼年哮喘患者极易受到空气污染的影响，其原因包括空气污染导致正在发育的肺受损、代谢通路不成熟、过快通气、户外活动时间过长，甚至胎儿在子宫内也受到空气污染影响导致其在出生后易出现哮喘发生和加重。低体重儿与儿童早期发育阶段气道狭窄相关，并成为空气污染相关哮喘症状的危险因素。饮食因素在空气污染导致哮喘或哮喘某些表型中占重要作用，流行病学研究表明，进食具有抗氧化作用的富含维生素的水果和蔬菜对空气污染相关哮喘具有保护作用；也有研究表明，富抗氧化的维生素C饮食与第1秒用力呼出气量(forced expiratory volume in first second，FEV1)绝对值的增加有关(FEV1增加23.1 ml，P=0.05)[11]。近年来，维生素D与哮喘的关系成为研究热点，妊娠妇女维生素D的缺乏与幼儿哮喘的发生有关，且血清维生素D水平低下与哮喘加重和哮喘患者肺功能降低有关[12]。最近发表的1项随机双盲对照研究表明，在吸入糖皮质激素联合长效β2激动剂的基础上补充外源维生素D后24周的哮喘患者较未补充哮喘患者的肺功能显著增加[13]。肥胖也增加了空气污染对哮喘的危害，因此鼓励肥胖哮喘患者在正规哮喘治疗基础上积极减肥，则更加有利于哮喘控制并可改善肺通气功能[14]。二手烟烟雾含有多种气体和可吸入细颗粒物，二手烟的暴露对哮喘患者的健康具有极大的负面影响，因此积极控烟、创造无烟环境对哮喘患者具有重要意义[3，15]。

颗粒物和空气中气体对哮喘的负面效应

环境中的细颗粒物可以气溶胶形式广泛存在于自然界，人类生活和生产活动是细颗粒物的主要来源。细颗粒物按照空气动力学直径分类，可分为粗大颗粒物(直径2.5～10 μm)、细颗粒物或PM2.5和超细颗粒物(直径<0.1 μm)。不同直径大小细颗粒物可选择性沉积于不同支气管肺组织。粗大颗粒物主要沉积在大传导气道；细颗粒物或PM2.5可沉积在整个呼吸道，特别是可沉积在小气道和肺泡；超细颗粒物主要沉积于肺泡。过渡金属(transitional metal)、多环芳香烃和空气中持续存在的自由基是细颗粒物的成分，上述物质能够引起氧化应激并导致哮喘表型改变。颗粒物中还包含了各种各样的免疫原性物质如真菌孢子和花粉，从而导致哮喘。短期暴露于环境中的PM2.5或PM2.5～10与哮喘患者症状加重相关，特别是对那些具有明显过敏症状的儿童哮喘患者的负面作用更为明显[3]。长期暴露于空气中颗粒物则与哮喘失去控制、肺功能损害和急诊就医有关。另有研究表明，空气中颗粒物是哮喘发病的危险因素，最近发表的对5万余名美国妇女进行的为期6年的研究表明，PM2.5暴露增加了成年女性哮喘和喘息风险[16]。

太阳光与氮过氧化物或挥发性有机复合物等污染物前体物间的光化学相互作用产生了臭氧，臭氧浓度随环境温度升高而升高，臭氧浓度在炎热夏季达到高峰；NO2是臭氧和燃料燃烧所释放的NO相互作用产生；SO2则是工业生产排放的产物。这些气体污染物的过氧化能力不尽相同，臭氧是强有力的氧化剂，NO2氧化能力较弱，SO2则是还原剂。健康者和哮喘患者暴露于臭氧可导致气道炎性反应、气道高反应性及肺功能损害，暴露于SO2可导致哮喘患者明显的支气管收缩。高浓度NO2可引起轻度的气道炎性反应(表1)[3，8]。

空气污染对我国哮喘患者的影响

我国近些年来快速的经济发展和城市化进程付出了巨大的环境代价，在很多城市出现了愈来愈多的雾霾天气。我国学者就空气污染对成人和儿童哮喘的负面效应进行了多方位的研究，并采用了多个指标报道空气污染对哮喘发生和加重及肺功能影响。Cai等[17]研究了上海地区空气污染对哮喘住院的影响，结果显示，空气污染物PM10、SO2、NO2和黑碳浓度的升高可导致哮喘住院率不同程度升高(1.82%～8.26%)，且SO2、NO2和寒冷季节是导致哮喘住院的最强因素。我国台湾学者的研究也表明，空气污染物中CO、PM10、SO2、NO2与哮喘门诊访视和急性住院有明显相关性[18]。香港学者对2203名8～10岁的学龄儿童进行的横断面研究支持长期暴露于污染环境对呼吸系统存在不利影响的结论，PM10与男孩喘息和咳痰相关，PM10和NO2则对女孩咳嗽症状有不利影响[19]。Liu等[20]对辽宁省6个城市18个区11 860名3～12岁儿童进行问卷调查，结果显示空气中总悬浮颗粒数量与儿童呼吸系统症状明显相关。我国学者还在2008年北京奥运会期间研究了控制空气污染与哮喘间的关系，结果发现，奥运会期间平均哮喘就诊次数下降，自每天就诊12.5次下降到7.3次；哮喘加重风险下降了46%(RR=0.54，95%CI为0.39～0.75)，提示即使在空气污染非常严重的城市，控制空气中细颗粒物也能明显降低哮喘加重[21]。2008年奥运会期间空气质量明显提高，大大降低了气道局部炎性水平[22]。

表1　短期暴露于不同污染物气体时哮喘患者气道急性效应

FEV1：第一秒用力呼出气量；FVC：用力肺活量

小　　结

为减少空气污染相关哮喘发生和加重，政府应在严重空气污染时段发布预警，建议哮喘患者在空气严重污染时间段尽量留在室内、避免户外活动，尤其应避免剧烈体育活动。建议哮喘患者居住处远离交通繁忙公路至少300 m[3，23]。政府应制定政策，严格控制空气污染物的排放标准，减少温室气体排放，使用清洁能源，以及尽量采用公共交通等措施。总之，在过去几年，国内外很多研究均证实了空气污染对哮喘发生和加重的负面影响。空气中各种污染物如PM 2.5～10 μm、SO2和NO2通过氧化应激和异常免疫调节等机制参与了哮喘病理生理的各个环节。因此，在规范化的哮喘综合治疗基础之上，提高空气质量，结合合理饮食和健康生活方式，将有望降低哮喘发生率、提高哮喘控制水平。

[1]Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention[EB/OL].(2014- 09-18)[2014- 09-28].http：//www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_2014_Jun11.pdf.

[2]Millman A， Tang D， Perera FP. Air pollution threatens the health of children in China[J].Pediatrics， 2008， 122：620-628.

[3]Guarnieri M， Balmes JR. Outdoor air pollution and asthma[J].Lancet 2014， 383：1581-1592.

[4]Perez L， Declercq C， Iniguez C， et al. Chronic burden of near roadway traffic pollution in 10 European cities[J].Eur Respir J， 2013， 42：594-605.

[5]全国儿童哮喘防治协作组. 中国城区儿童哮喘患病率调查[J].中华儿科杂志， 2003， 41：123-127.

[6]全国儿科哮喘协作组，中国疾病控制中心环境与健康相关产品安全所. 第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查[J].中华儿科杂志， 2013， 51：729-735.

[7]全国儿童哮喘协作组. 2000年与1990年儿童支气管哮喘患病率的调查比较[J].中华结核和呼吸杂志， 2004，27：112-116.

[8]Gowers AM， Cullinan P， Ayres JG， et al. Does outdoor air pollution induce new cases of asthma? Biological plausibility and evidence：a review[J].Respirology， 2012， 17：887-898.

[9]Islam T， Berhane K， McConnell R， et al. Glutathione-S-transferase[GST] P1， GSTM1， exercise， ozone and asthma incidence in school children[J].Thorax， 2009， 64：197-202.

[10] Gao J， Shan G， Sun B， et al. Association between polymorphism of tumour necrosis factor alpha-308 gene promoter and asthma：a meta-analysis[J].Thorax， 2006， 61：466- 471.

[11] Gao J， Gao X， Li W， et al. Observational studies on the effect of dietary antioxidants on asthma：a meta-analysis[J]. Respirology， 2008， 13：528-536.

[12] Li F， Peng M， Jiang L， et al. Vitamin D deficiency is associated with decreased lung function in Chinese adults with asthma[J]. Respiration， 2011， 81：469- 475.

[13] Arshi S， Fallahpour M， Nabavi M，et al. The effects of vitamin D supplementation on airway functions in mild to moderate persistent asthma[J]. Ann Allergy Asthma Immunol， 2014， pii：1081-1206.

[14] Schikowski T， Schaff ner E， Meier F， et al. Improved air quality and attenuated lung function decline：modification by obesity in the SAPALDIA cohort[J].Environ Health Perspect， 2013， 121：1034.

[15] Rogers AJ， Brasch-Andersen C， Ionita-Laza I， et al. The interaction of glutathione S-transferase M1-null variants with tobacco smoke exposure and the development of childhood asthma[J].Clin Exp Allergy， 2009， 39：1721-1729.

[16] Young MT， Sandler DP， DeRoo LA， et al. Ambient air pollution exposure and incident adult asthma in a nationwide Cohort of US women[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2014， 29.

[17] Cai J， Zhao A， Zhao J， et al. Acute effects of air pollution on asthma hospitalization in Shanghai， China[J].Environ Pollut， 2014， 191：139-144.

[18] Pan HH， Chen CT， Sun HL， et al. Comparison of the effects of air pollution on outpatient and inpatient visits for asthma：A population-based study in Taiwan[J].PLoS ONE， 2014， 9：e96190.

[19] Gao Y， Chan EYY， Li L， et al. Chronic effects of ambient air pollution on respiratory morbidities among Chinese children：a cross-sectional study in Hong Kong[J].BMC Public Health， 2014， 14：105.

[20] Liu F， Zhao Y， Liu YQ， et al. Asthma and asthma related symptoms in 23，326 Chinese children in relation to indoor and outdoor environmental factors：The Seven Northeastern Cities[SNEC] Study[J]. Sci Total Environ， 2014， 497- 498C：10-17.

[21] Li Y， Wang W， Wang J， et al. Impact of air pollution control measures and weather conditions on asthma during the 2008 Summer Olympic Games in Beijing[J].Int J Biometeorol， 2011， 55：547-554.

[22] Lin W， Huang W， Zhu T， et al. Acute respiratory inflammation in children and black carbon in ambient air before and during the 2008 Beijing Olympics[J].Environ Health Perspect， 2011， 119：1507-1512.

[23] McCreanor J， Cullinan P， Nieuwenhuijsen MJ， et al. Respiratory effects of exposure to diesel traffic in persons with asthma[J].N Engl J Med， 2007， 357：2348-2358.