氟气氟化法在精细化学品合成中的应用

宋 芬 龚笑佳 杨伟领施险峰赖春波廖本仁

上海华谊集团技术研究院（上海 200241）

综述

氟气氟化法在精细化学品合成中的应用

宋 芬 龚笑佳 杨伟领施险峰赖春波廖本仁

上海华谊集团技术研究院（上海 200241）

氟气氟化法是一种重要的氟化方法。重点介绍了近年来氟气直接氟化法在一些有重要市场前景的医药、农药中间体及新能源材料等含氟精细化学品合成中的工业应用进展。

氟气 选择氟化 精细化学品 中间体

含氟化合物的诸多特性，使其已经在材料、制药、农业以及电子化学品行业得到了大规模应用，并逐渐显示出巨大的增长潜力。根据预测，在全球制药业正处于快速增长时期的推动下，含氟化合物特别是含氟中间体的需求量也在膨胀，其发展前景令人瞩目。预计今后若干年里，三分之一的新原料药将建立在氟化学基础之上。

目前工业上常用的含氟化合物的合成主要有以下几种[1]：（1）Halex反应，该法是合成含氟精细化学品的最重要途径之一，如以对氯硝基苯为原料合成对氟硝基苯，但由于氟离子的碱性较强，对某些易发生消除的原料不太适合。（2）Balz-Schiemann反应，该法可以将氟原子选择引入到芳环化合物的指定位置。该法的主要缺点是废水量大，环境污染严重。（3）HF氟化法，该法分为气相氟化和液相氟化两种。该法的主要优点是原料来源丰富，后处理比较简单，其主要缺点是氟化氢为剧毒和强腐蚀性物质，一方面需要特殊设备，设备投入高，另一方面存在操作安全隐患。（4）电化学氟化法，如三氟甲烷磺酸及一些全氟化合物的合成，典型的代表主要为Simons电化学氟化法；该法的主要缺点是选择性差，收率低。（5）F2选择氟化法，该法是以含氢化合物为原料一步直接合成含氟化合物，具有过程简单等优点，同时也存在氟气毒性大、活性高、不易控制及需要特殊的设备等缺点，限制了其大规模工业应用，目前主要用于合成一些难以用普通方法进行制备的化合物，但作为一种过程简单且合成成本相对较低的方式，具有很好的应用前景。

本文重点回顾了近几年氟气选择氟化法在含氟精细化学品选择合成中的应用。目前文献报道的关于氟气选择氟化法的应用主要集中在以下几类化合物的合成中。

1 合成氟代二羰基化合物

2-氟丙二酸二乙酯是一种重要的含氟中间体，主要用于医药和农药的合成。传统的工业合成采用丙二酸二乙酯经氯化、氟化氢三乙胺络合物[2]氟化制得2-氟丙二酸二乙酯，收率约为84%。该法的主要缺点是反应相对比较复杂，导致合成成本偏高；Chambers等报道了一种以丙二酸二乙酯为原料，氟气直接氟化制备2-氟丙二酸二乙酯的方法，收率约为78%。

当底物为2-硝基丙二酸二乙酯或2-氯丙二酸二乙酯时，在相同反应条件下，氟化产物收率分别为76%和78%[3]。

2 合成氟代芳香族化合物

双酚AF［2,2-双-（4-羟苯基）六氟丙烷］主要用作氟橡胶硫化促进剂，用FF34硫化的氟橡胶永久变形性小，抗张强度高；也可用作医药中间体；还可以作为单体合成特殊的含氟聚酰亚胺、含氟聚酰胺等含氟聚合物，广泛应用于微电子、光学等领域。目前双酚AF的合成方法主要有两种[4]：一是将无水六氟丙酮气体和苯酚在不锈钢高压釜中，在无水HF或三氟甲基磺酸中反应制备；二是在大量HF存在下，六氟环氧丙烷在高压反应釜中用“一锅法”制备。该工艺主要存在原料无水六氟丙酮毒性大、反应条件苛刻且六氟丙酮和六氟环氧丙烷价格高等缺点。龙光斗等[4]报道了一种采用双酚A为原料，低温下氟气选择氟化合成双酚AF的工艺，收率为95.4%，该法具有收率高、成本低等优点。

Coe等[5]报道了以氟氯烃为溶剂，三氟甲磺酸为催化剂，氟气选择氟化氟苯合成多氟苯，其中氟苯转化率可达93%，对二氟苯的选择性为31%，邻二氟苯的选择性为7%。

Chambers等[6]报道了间五氟甲硫基硝基苯的合成。间五氟甲硫基硝基苯可作为液晶材料的中间体，该产品可采用二硫代硝基苯为原料经氟气氟化而得，收率良好，可达75%。

3 合成氟代杂环化合物

5-氟尿嘧啶是一种嘧啶类似物，主要用于治疗肿瘤，此外也用作中间体合成医药及农药化合物。传统的5-氟尿嘧啶合成方法中，首先是氟乙酸乙酯与甲酸乙酯缩合制得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，然后再与甲基异脲缩合成环，经脱溶、加水溶解、调酸、抽滤、加水打浆精制、烘干而得[7]，这条路线的主要缺点是反应步骤长、收率低，而且氟乙酸乙酯剧毒，工艺危险程度高。

新的合成方法以尿嘧啶为原料，5%F2/N2直接氟化合成5-氟尿嘧啶，收率可达78%[8]，工艺过程简洁，该工艺国外已商业化。

氟代碳酸乙烯酯主要用作锂离子电池电解液的重要添加剂，能抑制部分电解液的分解，形成一层性能优良的SEI膜降低电池阻抗，明显提高电池的比容量和循环稳定性，此外可以作为医药、农药中间体。传统的生产方法是原料碳酸乙烯酯经氯气或硫酰氯氯化，然后氟化钾[9]或氟化氢三乙胺络合物[10]氟化制得氟代碳酸乙烯酯，两步总收率约50%～60%；Solvay等开发了一种以碳酸乙烯酯为原料，经氮气稀释的氟气选择氟化合成氟代碳酸乙烯酯的工艺[11]，目前该工艺已在韩国产业化，该工艺原料廉价、过程简单，具有很强的市场竞争力。

Chambers等报道了以氯氟烃为溶剂，氟气直接氟化吡啶合成2-氟吡啶，吡啶转化率为59%，2-氟吡啶收率为56%[12]。

4 合成氟代脂肪族化合物

旭硝子的Okazoe等[13-14]以部分氟化的酯为原料，用稀释的氟气将其氟化得到全氟化的酯，然后热分解得到全氟酰氟，进而合成全氟丙基乙烯基醚等材料单体。

Kobayashi等[15]以甲磺酰氟为原料，全氟碳为溶剂，氟气直接氟化制得收率为64%的三氟磺酰氟。

旭硝子的Mitsui等[16]报道了一种合成高纯氟光气的方法，当氟气和一氧化碳摩尔比为1∶1、氟气与氮气的摩尔比为1∶1时，100kPa、185℃下氟光气产率为98.8%；氟气与氮气的摩尔比为1∶1时，氟光气收率为99.5%。

5 合成氟代试剂

NFSI（N-氟代双苯磺酰胺）和Selectfluor｛1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷双（四氟硼酸）盐｝广泛应用于医药的合成，用于引入氟原子[17-18]。它们都是采用氟气选择氟化的方法合成的[19]。

6 结论及展望

与其它氟化工艺相比，氟气选择氟化工艺具有过程简单、能耗低、效率高、环境友好等优点，已在含氟精细化学品的直接氟化中取得了较大进展，随着对其氟化方法的进一步深入研究，其必然作为一种更为广泛的氟化方法用于含氟精细化学品的合成。但也存在氟气直接氟化过程反应放热剧烈，不易放大等缺点。

“微反应器”作为一项新兴的反应技术，与常规间歇反应器相比，本身由于微反应器换热效率极高，即使反应突然释放大量热量，也可以被迅速导出，从而保证反应温度的稳定，在最大程度上减少发生安全事故和质量事故的可能性。而且，与间歇式单釜反应不同，微反应器采用连续流动反应，因此在反应器中停留的化学品量总是很少的，即使各种危险化学品或工艺条件操作失控，危害程度也非常有限。正因为其上述特点，关于氟气在微反应器中的直接氟化工艺近年来被广泛研究[20-21]。

目前，国内在氟气直接氟化工艺方面的研究工作开展得比较少，建议有条件的单位投入研发力量进行该方面的技术开发工作，逐步缩短我国与欧美、日本等发达国家在氟化技术和含氟精细化学品方面的差距。

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Song Fen Gong Xiaojia Yang Weiling Shi Xianfeng Lai Chunbo Liao Benren

SongFenGongXiaojiaYangWeilingShiXianfengLaiChunboLiaoBenren

Fluorine gas fluorination is an important method for introducing fluorine atom to molecular. The paper reviews the application progress of fluorine gas direct fluorination in the synthesis of fluorine-containing fine chemicals that have good market prospects, including medicine intermediates, pesticide intermediates and new energy materials.

Fluorine gas; Selective fluorination; Fine chemicals; Intermediates

TQ213

2014年6月

宋 芬 男 1975年生 博士 主要从事含氟精细化学品的研发工作